KRYSTAL-1-Studie liefert Hinweise auf Wirksamkeit von Adagrasib mit oder ohne Cetuximab

Mutationen im KRAS-Onkogen gehören zu den häufigsten Krebsalterationen. Bei 50 % der Patient:innen mit kolorektalem Karzinom sind KRAS-Mutationen nachweisbar, in 3–4 % der Fälle handelt es sich um die KRAS-Mutation G12C (KRAS^G12C). Obwohl die Alteration lange als nicht-therapierbar galt, befinden sich inzwischen Small Molecules in der Entwicklung, die das KRAS-G12C-Protein inhibieren. Zu ihnen gehört unter anderem Adagrasib, für das es Hinweise auf eine klinische Wirksamkeit bei neun Krebsentitäten mit ­KRAS^G12C-Mutation gibt, darunter auch kolorektale Tumoren.

Das Team um Prof. Dr. Rona Yaeger, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, untersuchte in der Phase-1/2-Studie KRYSTAL-1 Adagrasib bei intensiv vorbehandelten Patient:innen mit metastasiertem kolorektalem Karzinom und KRAS^G12C-Mutation – und zwar zum einen als Monotherapie, zum anderen zusammen mit intravenösem Cetuximab. Die Rationale  hinter der Kombination mit dem EGFR-Inhibitor: Sie könnte die adaptive Reaktivierung des EGFR-Signalwegs überwinden, die bei Einsatz von KRAS-G12C-Inhibitoren zu Resistenzen führen kann, schreiben die Studienautor:innen.

Medianes Überleben stieg auf bis zu 20 Monate

In der Studie erhielten 44 Personen Adagrasib und 32 Erkrankte die Kombination. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 20,1 Monaten sprachen 19 % der Teilnehmenden auf die Monotherapie an. Die mediane Ansprech­dauer betrug 4,3 Monate, das mediane progressionsfreie Überleben 5,6 Monate und das mediane Gesamtüberleben 19,8 Monate. In der Gruppe mit kombinierter Behandlung belief­ sich die Ansprechrate nach einem medianen Follow-up von 17,5 Monaten auf 46 %, mit einer medianen Ansprechdauer von 7,6 Monaten, einem medianen PFS von 6,9 Monaten und einem medianen OS von 13,4 Monaten. 

16–34 % der Patient:innen mit höhergradigen Ereignissen 

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder 4 entwickelten 34 % der Patient:innen unter der Monotherapie, darunter Anämie (9 %) und Diarrhö (7 %). 17 Personen (39 %) mussten die Dosis aufgrund von therapiebedingten Nebenwirkungen verringern. Von den Erkrankten, die die Kombination erhalten hatten, kam es bei 16 % zu Grad-3/4-Nebenwirkungen. Ebenso viele brachen die Behandlung mit Cetuximab aufgrund von therapiebedingten Nebenwirkungen ab.

Die Daten weisen auf eine möglicherweise bessere Wirksamkeit der Kombination hin, resümieren die Wissenschaftler:innen. Adagrasib/Cetuximab wird bei Patient:innen mit kolorektalem Karzinom und KRAS^G12C-Mutation weiter in der Studie KRYSTAL-1 als Spätlinientherapie und in der Phase-3-Studie KRYSTAL-10 in der Zweitlinie im Vergleich zum Standard untersucht. 

Quelle:
Yaeger R et al. N Engl J Med 2023; 388: 44-54