Magen und Darm sprechen gut auf Anti-HER2-Konjugat an

Bei Trastuzumab Deruxtecan ­(T-DXd) handelt es sich um ein Konjugat aus dem Antikörper Trastuzumab und einem Inhibitor der Topoisomerase I, die über einen spaltbaren Tetrapeptid-Linker miteinander verbunden sind, erläuterte Professor Dr. Salvatore Siena, Universität Mailand. Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat wurde in der Phase-2-Studie DESTINY-CRC01 bei Patienten mit zentral bestätigtem HER2+ metastasiertem Kolorektalkarzinom (mCRC) mit RAS-Wildtyp geprüft.

Bei hoher HER2-Expression ist das Ansprechen gut

Die Betroffenen waren nach median vier Vortherapien, darunter auch Trastuzumab, Pertuzumab, T-DM1, Lapatinib und Tucatinib, progredient.¹ In drei Kohorten mit unterschiedlich definierter HER2-Positivität wurden mittlerweile 78 Teilnehmer behandelt.

Auf T-DXd sprachen 24 der 53 Patienten mit einer immunhistochemisch definierten HER2-Positivität von IHC3+ oder IHC2+ an (Kohorte A). Einer der Responder erreichte eine komplette Remission (CR). Außerdem führte T-DXd bei 20 weiteren Personen dieser Kohorte zu einer Tumorstabilisierung, sodass sich die Tumorkontrollrate auf 83 % beläuft. In Kohorte B (HER2-positiv, FISH-negativ) und Kohorte C (IHC1+) wurden keine bestätigten Remissionen dokumentiert, so der Referent.

Eine Subgruppenanalyse weist darauf hin, dass ein HER2-Status von IHC3+ mit einer Responserate von 57,5 % für eine höhere klinische Aktivität spricht. Bei Patienten mit einer HER2-Positivität von IHC2+/FISH+ wurde dagegen nur eine Ansprechrate von 7,7 % erreicht. Das mediane progressionsfreie Überleben in Kohorte A betrug 6,9 Monate. Der Median im Gesamtüberleben (OS) ist in allen drei Kohorten noch nicht erreicht.

Nebenwirkungen treten fast immer auf

Laut Prof. Siena sprechen die Effektivitätsdaten von DESTINY-CRC01 für das Potenzial von T-DXd beim HER2+ mCRC. Allerdings sind therapiebedingte Nebenwirkungen mit einer Rate von mehr als 90 % häufig. Eine Nebenwirkung von besonderem Interesse sei die interstitielle Lungenerkrankung (ILD), die bei fünf der 78 Studienteilnehmer (6,4 %) dokumentiert wurde und in zwei Fällen tödlich verlief. Die ILD ist daher ein ernst zu nehmendes Risiko, sodass eine sorgfältige Überwachung und gegebenenfalls eine rasche Intervention notwendig sind, betonte der Sprecher.

Die Arbeitsgruppe um Professor Dr. Kohei Shitara vom National Cancer Center in Chiba, Japan, stellte die randomisierte Phase-2-Studie DESTINY-Gastric01 vor, in der T-DXd bei 187 Patienten mit HER2+ Adenokarzinomen von Magen und gastroösophagealem Übergang (GEJ) mit einer Chemotherapie nach Wahl des Prüf­arztes verglichen wurde.² Alle Studienteilnehmer hatten bereits mindestens zwei Vortherapien erhalten.

Fast ein Jahr in Remission

Beim Ansprechen als primärem Endpunkt erwies sich das Präparat als signifikant überlegen: Auf T-DXd sprachen 51,3 %, auf die Zytostatika nur 14,3 % der Patienten an. Zudem erreichten 8,4 % der mit T-DXd Behandelten eine CR, während auf die Chemotherapie niemand komplett ansprach. Die mediane Remissionsdauer war mit 11,3 Monaten erheblich verlängert (vs. 3,9 Monate). Darüber hinaus verbesserte das Prüfmedikament das mediane OS signifikant um rund vier Monate (8,4 Monate vs. 12,5 Monate).

Die Nebenwirkungen von T-DXd entsprachen dem in anderen Studien gesehenen Profil, berichtete Prof. Shitara. Bei Anzeichen für eine ILD wurden die Patienten engmaschig überwacht; das Management beinhaltete Dosismodifikationen oder Absetzen der Substanz, Kortikosteroide und supportive Maßnahmen.

Quellen:
1. Siena S et al. J Clin Oncol 2020; 38 (suppl; abstr 4000); DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4000
2. Shitara K et al. J Clin Oncol 2020; 38 (suppl; abstr 4513); DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4513