MAGNITUDE-Subgruppenanalyse bestätigt Nutzen über BRCA-Mutationen hinaus

Die ersten Ergebnisse der Phase-3-Studie MAGNITUDE wurden Anfang des Jahres beim
ASCO Genitourinary Cancers Symposium vorgestellt. Demnach hatte die Zugabe des PARP-Inhibitors Niraparib zur hormonellen Therapie mit Abirateronacetat und Prednison bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) und Mutationen der BRCA1/2-Gene das Risiko für Progression oder Tod um beinahe die Hälfte reduziert. Bei Veränderungen in anderen Genen des HRR*-Systems fiel die Reduktion bedeutend geringer aus, sodass diese Daten in einer Folgeanalyse aufgeschlüsselt wurden. Die Ergebnisse wurden nun von Prof. Dr. Shahneen Sandhu,
Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, vorgestellt.

Primärer Endpunkt war das radiographische progressionsfreie Überleben (rPFS), als sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zur zytotoxischen Chemotherapie (TCC) und bis zur symptomatischen Progression (TSP), das Gesamtüberleben (OS), die Zeit bis zu einer PSA-Progression (TPSA) sowie die Gesamtansprechrate (ORR) definiert worden. Bei der neuen Analyse fokussierten sich die Studienautor:innen auf Alterationen in den Genen

• ATM (n = 85),
• BRIP1 (n = 8),
• CDK12 (n = 27),
• CHEK2 (n = 38),
• FANCA (n = 11),
• HDAC2 (n = 5) und
• PALB2 (n = 12).

Patienten mit Mutationen in PALB2 oder CHEK2, die bei acht bzw. 18 der Patienten im Niraparib- und bei vier bzw. 20 der Personen im Placeboarm vorlagen, wiesen Verbesserungen in allen Endpunkten auf: Die Hazard Ratios betrugen etwa in der Subgruppe mit CHEK2-Alterationen für das rPFS 0,66 (95%-KI 0,25–1,75), für die TCC 0,36 (95%-KI 0,07–1,88), für die TSP 0,54 (95%-KI 0,14–2,25), für das OS 0,44 (95%-KI 0,12–1,71) und für die TPSA 0,37 (95%-KI 0,14–0,99). Bei Mutationen im ATM-Gen waren TCC (HR 0,26; 95%-KI 0,08–0,80), TSP (HR 0,75; 95%-KI 0,28–2,00), TPSA (HR 0,73; 95%-KI 0,39–1,36) und das Gesamtansprechen (Risk Ratio 3,0; 95%-KI 1,12–8,13) verbessert, bei CDK12-Mutationen nur TPSA (HR 0,66; 95%-KI 0,24–1,80) und ORR (RR 2,25, 95%-KI 0,64–7,97).

Wenn die untersuchten Gene in funktionelle Gruppen unterteilt wurden, so Prof. Sandhu, zeigten sich Vorteile durch Niraparib in allen Endpunkten sowohl für Patienten, bei denen Gene des HRR-Fanconi-Signalwegs mutiert waren (z.B. BRIP1, FANCA und PALB2), sowie für diejenigen mit HRR-assoziierten Alterationen (im CHEK2- oder HDAC2-Gen).

Auch wenn die Konfidenzintervalle in vielen Fällen sehr groß sind und die Ergebnisse damit nicht-signifikant ausfallen, stützen diese Daten doch die Schlussfolgerungen der Primäranalyse, dass die Zugabe von Niraparib zur Hormontherapie einen Nutzen für alle Patienten mit HRR-Mutationen, auch über BRCA1/2 hinaus, bringt.

* homologous recombination repair

Kongressbericht: 2022 ASCO Annual Meeting