Mehrere Phase-3-Studien zur Therapie

Man geht davon aus, dass 25 % der Weltbevölkerung eine  nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) aufweisen – in den meisten hochentwickelten Ländern sind es bereits 30 %. Es besteht ein enger Zusammenhang mit Adipositas und Typ-2-Diabetes. Europäische und asiatisch-pazifische Leitlinien sprechen sich daher für ein Screening bei dieser Personengruppe aus. Aber auch schlankere Menschen können betroffen sein. Aufgrund der weiten Verbreitung der NAFLD droht in den nächsten Jahren eine deutlich erhöhte Rate an dekompensierter Leberzirrhose und hepatozellulären Karzinomen (HCC), schreiben neun Experten unter Federführung von Jean-Francois ­Dufour vom Centre des Maladies Digestives in Lausanne, Schweiz. Sie haben die neuesten Entwicklungen auf dem Feld der Fettlebererkrankungen zusammengetragen.

Zur Abgrenzung einer Fettleber-Hepatitis (NASH) von einer reinen Steatose gilt die Leberbiopsie als Standard. Auch der Schwere- und Fibrosegrad kann damit bestimmt werden. Da nicht bei allen Menschen mit ­NAFLD-Verdacht eine Biopsie durchgeführt werden kann und sollte, sind nicht-invasive Testmethoden wichtig.

Für die Bestimmung des Schweregrads der Fibrose wurden verschiedene Scores entwickelt. Dazu gehören direkte und indirekte Fibrosemarker, die vor allem in Kombination aussagefähig sind. Eine Möglichkeit ist der FIB-4, der indirekte Fibrosemarker (AST, ALT, Thrombozytenzahl) mit dem Alter kombiniert. Zumindest lässt sich damit mit relativ hoher Sicherheit eine fortgeschrittene Erkrankung ausschließen. Bei positivem Ergebnis kann ein weiterer Test wie der ELF (enhanced liver fibrosis) oder eine transiente Elastographie durchgeführt werden, um die Anzahl der Biopsien zu beschränken. Solche nicht-invasiven Tests sind auch wichtig, um die Progression und den Effekt von Therapien in klinischen Studien zu überprüfen.

Bisher keine Medikamente zugelassen

Die beste Evidenz für eine wirksame Therapie besteht zurzeit für Lebensstilinterventionen wie Gewichtsreduktion, mediterrane Ernährung und vermehrte Bewegung. Schon ein Gewichtsverlust von 5–10 % des Ausgangsgewichts plus moderate Bewegung kann den histologischen Befund bei NASH deutlich verbessern. Enthält die mediterrane Kost besonders viel Polyphenole aus grünen Pflanzen, scheinen die Ergebnisse noch besser zu sein. Besonders ungünstig sind gezuckerte Lebensmittel, gesättigte Fette und Cholesterin, ultraprozessierte Lebensmittel und Getränke, rotes und verarbeitetes Fleisch.

Zugelassene Medikamente zur Behandlung der NAFLD gibt es bisher noch nicht – die Pipeline ist aber voll und es laufen viele Studien mit unterschiedlichen Substanzklassen und Angriffspunkten. Ein aussichtsreicher Kandidat mit metabolischem Angriffspunkt ist der PPAR*-Agonist Lanifibranor. Auch GLP**-1-Rezeptoragonisten wie Semaglutid könnten hilfreich sein. Direkt in der Leber greifen der THR***-β-Agonist Resmetirom oder der selektive Farnesoid-X-Rezeptoragonist Obeticholsäure an. Allein in den nächsten sechs Jahren werden die Ergebnisse von fünf Phase-3-Studien erwartet, viele weitere Substanzen werden in frühen Phase-2-Studien getestet. Synergistisch wirkende Kombinationstherapien mit verschiedenen Angriffspunkten sind nach Einschätzung der Experten am aussichtsreichsten. 

Ein Ziel der Therapie ist die Prävention eines HCC, das auch bei NAFLD-Patienten ohne Zirrhose drohen kann. Für einige Medikamente wie Metformin, Statine und Low-dose-ASS ist eine Reduktion des Risikos gezeigt worden. Das Gleiche gilt für Kaffeekonsum und regelmäßige körperliche Bewegung. 

* Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor
** Glucagon-like Peptide
*** thyroid hormone receptor, Schilddrüsenhormonrezeptor

Quelle: Dufour JF et al. Gut 2022; DOI: 10.1136/gutjnl-2021-326874