Mission possible
US-Forschende untersuchten erfolgreich Triptolide gegen ein aggressives G3-Medulloblastom in Zellen und Tiermodellen.
© Tom – stock.adobe.com
Kinder, die am Subtyp G3 des Medulloblastoms (G3-MB) erkrankt sind, haben mit einer Fünf-Jahres-Überlebensrate von etwa 40 % eine besonders schlechte Prognose. Der Bedarf an effektiven Therapien ist entsprechend hoch. Triptolide und sein Prodrug Minnelide (s. Kasten) zeigten bereits onkostatische Aktivität in einigen frühen klinischen Studien, u. a. beim Adenokarzinom des Pankreas. Prof. Dr. Jezabel Rodriguez-Blanco, Hollings Cancer Center der Medical University of South Carolina, Charleston, und ihr Team vermuteten, dass die Substanzen auch beim G3-MB zum Einsatz kommen könnten.
Bereits bekannt war, dass eine Amplifikation des MYC-Onkogens – die typisch ist für diese Entität – mit dem Ansprechen auf Triptolide korreliert. Experimente in Zellkultur belegten die besondere Sensitivität von G3-MB-Zelllinien gegenüber Triptolide. Der Wirkstoff hemmte die MYC-Transkription und verringerte gleichzeitig die Stabilität des Proteins.
Triptolide und Minnelide
In der Traditionellen Chinesischen Medizin werden Extrakte aus Tripterygium wilfordii (Wilfords Dreiflügelfrucht, giftig)gegen Autoimmun- und Entzündungserkrankungen eingesetzt. Das daraus isolierte pharmakologisch aktive Triptolide, ein Diterpen Triepoxid, zeigt antiproliferative Effekte in verschiedenen Tumorarten. Sein Prodrug Minnelide ist besser wasserlöslich und kann auch oral gegeben werden. Nach Spaltung durch alkalische Phosphatasen entsteht aktives Triptolide.
MYC-Hemmung verlängert Überleben
Im Mausmodell reduzierten sowohl Triptolide als auch Minnelide die MYC-Level, das Wachstum des Primärtumors und seiner Metastasen, sowie die Ausbreitung zu den Leptomeningen. Die behandelten Tiere überlebten länger symptomfrei im Vergleich zu jenen, die nur Trägerlösung verabreicht bekamen. Auch Jungtiere vertrugen die Prüfbehandlung. Die Forschenden zeigten, dass Minnelide bei Tumoren mit MYC-Amplifikation und p53-Mutation bei längerer Gabe zudem in synergistischer Weise die Wirkung von Cyclophosphamid (nicht jedoch Lomustin und Cisplatin) verstärkt.
Aufgrund der vielversprechenden Beobachtungen und der akzeptablen Verträglichkeit sollten Hochrisiko-Patient:innen mit primärem und rezidiviertem G3-MB in zukünftige klinische Studien eingeschlossen werden, schließen die Autor:innen. Unter anderem bleibe die Frage möglicher Resistenzmechanismen zu klären.
Quelle:
Rodriguez-Blanco J. et al. J Clin Invest 2024;134:e171136; DOI:10.1172/JCI171136
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US-Forschende untersuchten erfolgreich Triptolide gegen ein aggressives G3-Medulloblastom in Zellen und Tiermodellen.
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