Mit Kombination in der Erstlinie des EGFR-mutierten mNSCLC Resistenzen vermeiden

Wie kann man Therapieresistenzen beim metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (mNSCLC) vermeiden und somit das Überleben verlängern? Dieser Frage gingen Forscher in der RELAY-Studie nach. In dieser multizentrischen doppelblind randomisierten Studie erreichte die Erstlinientherapie aus dem Tyrosinkinasehemmer (TKI) Erlotinib und dem Angiogenesehemmer Ramucirumab gegenüber der TKI-Monotherapie (Erlotinib plus Placebo) bei Patienten mit einer EGFR-Mutation im Exon 19 (Exon19del) bzw. Exon 21 (L858R) eine statistisch signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS).

Mit median 19,4 Monaten blieben die Patienten sieben Monate länger ohne Progress (HR 0,59; p < 0,0001). Der PFS-Vorteil zeigte sich konsistent in allen untersuchten Subgruppen, unter anderem unabhängig vom EGFR-Mutationstyp. Die mediane Überlebenszeit war noch nicht erreicht.

Der Referent Professor Dr. Kazuhiko ­Nakagawa von der Kindai Universität, Osaka, wies darauf hin, dass Ramucirumab das Nebenwirkungsspektrum insgesamt nicht klinisch relevant erhöhte. Allerdings seien spezifische Nebenwirkungen wie Blutungen/Hämorrhagien und Proteinurien deutlich häufiger (alle Grade: 55 vs. 26 % bzw. 34 vs. 8 %). Er verwies zudem auf ein erhöhtes Risiko für einen deutlichen Anstieg des Blutdrucks (Grad 3: 24 vs. 5 %).

In einer zweiten Phase-III-Studie – ebenfalls zur Erstlinientherapie bei Patienten mit EGFR-mutiertem (Ex19del; L858R) mNSCLC – wurde die Kombination aus TKI und Chemotherapie getes­tet, um Resistenzen gegen die TKI-Monotherapie zu umgehen. Dazu kombinierten die Wissenschaftler Gefitinib mit Pemetrexed und Carboplatin und verglichen das Dreiergespann mit der Gefitinib-Monotherapie.

Chemo lässt Überleben steigen – und Toxizitäten

Die Kombinationstherapie verdoppelte das mediane PFS von acht auf 16 Monate (HR 0,51; p < 0,0001). Das mediane Gesamtüberleben (OS) war zum Auswertungszeitpunkt (medianer Follow-up 17 Monate) im Kombinationsarm noch nicht erreicht und betrug im Gefitinibarm 17 Monate (HR 0,45; p < 0,0001), wie Professor Dr. Vanita ­Noronha, Tata Memorial Center, Mumbai, erläuterte. Allerdings, so Prof. Noronha, erhöhte die Chemotherapie die Toxizität: So hatten ≥ 75 % der Patienten eine Nebenwirkung vom Grad 3 oder höher (vs. 49,4 % im Gefitinibarm; p < 0,001) und gut die Hälfte eine klinisch relevante ≥ Grad-3-Nebenwirkung (vs. 25,3 %; p < 0,001).

Bemerkenswert an dieser Studie ist laut Diskutant Professor Dr. ­Maurice Pérol, Léon Bernard Cancer Center, Lyon, dass das Patientenkollektiv deutlich schlechter war als in der RELAY-Studie und vielen Vorgängerstudien. Als Beispiel nannte er die Zulassungsstudie von Osimertinib. So hatten knapp 20 % der Patienten Hirnmetastasen. Gut 20 % der Teilnehmer befanden sich in einem schlechten Allgemeinzustand (ECOG PS 2) und nur etwa 2 % hatten keine Einschränkungen (ECOG PS 0).