Neue Generation hemmt verträglicher

Als Standardbehandlung für das metastasierte, hormonsensitive Prostatakarzinom (mHSPC) gilt bislang eine Hormonentzugstherapie (ADT) zusammen mit einem Inhibitor des Androgenrezeptor(AR)-Signalwegs oder mit Docetaxel – jeweils basierend auf den Ergebnissen randomisierter Phase-3-Studien, in denen der klinische Nutzen dieser Kombinationen belegt wurde. Untersuchungen zum Triple aus ADT, AR-Hemmer und Docetaxel lieferten widersprüchliche Ergebnisse: In der PEACE-1-Studie verlängerte die Zugabe von Abirateron zu ADT und Docetaxel das Gesamtüberleben, während Enzalutamid in der ENZAMET-Untersuchung keinen Vorteil brachte. 

Darolutamid ist ein neuerer AR-Inhibitor mit einer Struktur, die ihm eine verringerte Liquorgängigkeit und ein geringes Potenzial für klinisch relevante pharmakologische Interaktionen verleiht. Eine Zugabe zum Hormonentzug hatte in der ARAMIS-Studie bei Männern mit nicht-metastasierter, kastrationsresistenter Erkrankung eine Verlängerung des medianen metastasenfreien Überlebens um fast zwei Jahre und eine Reduktion des Mortalitätsrisikos um beinahe ein Drittel zur Folge. 

Forscher:innen um Prof. Dr. Dr. Matthew R. Smith vom Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, prüften nun in der Phase-3-Studie ARASENS die Dreifachkombination aus ADT, Docetaxel und Darolutamid bei insgesamt 1.306 Patienten mit mHSPC gegen Hormontherapie und Taxan allein. Als primären Endpunkt legten sie das OS fest. 

Mit median 41 Monaten vs. 16,7 Monate wurden Teilnehmer des Darolutamid-Arms zweieinhalb Mal so lange behandelt wie Personen der Kontrolle. Knapp die Hälfte der Betroffenen in der Prüfgruppe erhielt zum Auswertungszeitpunkt noch den AR-Inhibitor (45,9 %), während im Kontrollarm nur jeder Fünfte die Studienmedikation bekam (19,1 %). Das Mortalitätsrisiko verringerte sich unter Darolutamid um fast ein Drittel (HR 0,68; 95%-KI 0,57–0,80; p < 0,001); der Medianwert war im experimentellen Arm noch nicht erreicht, in der Kontrolle betrug er 48,9 Monate. 

Überlegen war die Dreifachtherapie auch hinsichtlich der sekundären Endpunkte: Die Zeit bis zum Eintritt der Kastrationsresistenz (Median nicht erreicht vs. 19,1 Monate; HR 0,36; p < 0,001) und die Zeit bis zur Schmerzprogression (Median nicht erreicht vs. 27,5 Monate; HR 0,79; p = 0,01) war mit der Addition des AR-Inhibitors signifikant länger.

In Sachen Toxizität unterschieden sich beide Gruppen nicht wesentlich; die häufigsten Nebenwirkungen traten vor allem während der Taxanbehandlung auf. Grad-3/4-Toxizitäten entwickelten 66,1 % vs. 63,5 %; im Vordergrund stand dabei jeweils eine Neutropenie von Grad 3 oder 4 (33,7 % vs. 34,2 %).

Daten sprechen für den Einsatz des AR-Hemmers

Insgesamt unterstützen die Daten die Anwendung von Darolutamid in Kombination mit ADT und Docetaxel bei Männern mit mHSPC, so das Fazit der Studienautor:innen. Die Tripletherapie verlängerte signifikant das OS und auch bezüglich der wichtigsten sekundären Endpunkte profitierten die Patienten. All diese Vorteile waren nicht mit erhöhter Toxizität verbunden.

Quelle: Smith MR et al. N Engl J Med 2022; 386: 1132-1142; DOI: 10.1056/NEJMoa2119115