Neue KRASG12C-Inhibitoren und Kombinationen in Studien geprüft

Die KRAS^G12C-Alteration gehört zu den häufigsten onkogenen Mutationen des NSCLC. Als erster selektiver Inhibitor wurde Anfang des Jahres Sotorasib zugelassen. Die Basis dafür bildeten die Daten der einarmigen Phase-2-Studie ­CodeBreaK 100, in der vorbehandelte Personen mit KRAS^G12C-mutiertem NSCLC zu 41 % ansprachen und im Median etwa ein Jahr überlebten. 

Das CodeBreaK-Studienprogramm sah auch eine Phase-1b-Kohorte von größtenteils vorbehandelten Patient:innen vor, die unterschiedliche Dosierungen von Sotorasib (120–960 mg/d) erhalten sollten. Ein Teil der Erkrankten wurde zunächst für drei oder sechs Wochen mit der Monotherapie und dann in Kombination mit entweder Atezolizumab oder Pembrolizumab behandelt. Prof. Dr. Bob Li vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York berichtete über die Auswertung der ersten 58 Betroffenen, von denen rund zwei Drittel zuvor bereits eine Immuntherapie erhalten hatten.¹ Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 12,8 Monate. Die häufigsten Grad-3/4-Nebenwirkungen waren Leberenzym-Erhöhungen, die bei Vorschaltung der Sotorasib-Monotherapie seltener, mit Kortikosteroiden gut beherrschbar und beinahe in allen Fällen reversibel waren. 29 % sprachen über median 17,9 Monate an und die mediane Überlebenszeit betrug 15,7 Monate. Niedrige Dosierungen von Sotorasib als Lead-in gefolgt von der Kombination mit Pembrolizumab werden nun weiter bei therapienaiven Patient:innen mit fortgeschrittenem NSCLC evaluiert.

Kinaseblockade oberhalb des KRAS-Signalwegs

Als ein möglicher Resistenzmechanismus bei Gabe von Sotorasib gelten genomische Alterationen in Rezeptor-Tyrosinkinasen, die in ­Signalwegen oberhalb des KRAS-Proteins liegen. Die Signalweiterleitung zwischen diesen Kinasen und KRAS lässt sich im Tierversuch durch den SHP2-Inhibitor RMC-4630 unterbinden. Die Substanz wird deshalb in einer weiteren Kohorte des CodeBreaK-Programms in steigenden Dosen bei bisher 27 Personen mit ­KRAS^G12C-mutierten Tumoren, davon elf NSCLC-Erkrankte, mit Sotorasib kombiniert. Die Teilnehmenden hatten im Median drei Vortherapien erhalten, so Dr. ­Gerald S. Falchook vom Sarah Cannon Research Institute in Denver, und elf von ihnen auch bereits einen ­KRAS^G12C-Inhibitor.² Bei guter Verträglichkeit erreichten drei der elf NSCLC-Patient:innen (27 %) eine partielle Remission. Sieben (64 %) Betroffene hatten eine Krankheitsstabilisierung. Sechs NSCLC-Erkrankte waren KRAS^G12C-Inhibitor-naiv. Von ihnen zeigten drei eine partielle Remission und bei allen sechs konnte die Krankheit stabilisiert werden. Auch von den mit Sotorasib vorbehandelten Personen erzielte eine mit der Kombination eine vorübergehende Remission, die allerdings wieder verschwand. Die Dosierung von RMC-4630 wird stufenweise erhöht. Erste Daten deuten auf eine dosisabhängige Wirksamkeit hin.

Neue Substanz wirksamer als andere TKI

Ein weiterer, bisher noch nicht zugelassener KRAS^G12C-Inhibitor – GDC-6036 – hat sich in vitro als effektiver erwiesen als Sotorasib und Adagrasib. In einer Phase-1-Studie wird die Substanz bei einer Reihe von fortgeschrittenen oder metastasierten KRAS^G12C-positiven Tumoren, u.a. NSCLC, als Monotherapie getes­tet. Erste Daten präsentierte Prof. Dr. Adrian Sacher, Princess Margaret Cancer Centre, Toronto.³ Die Nebenwirkungen waren handhabbar und es gab keine dosislimitierenden Toxizitäten. GDC-6036 zeigte eine hohe Affinität zum mutierten KRAS-Protein. Von 57 bislang auswertbaren NSCLC-Erkrankten erzielten 30 (53 %) Remissionen, von denen 26 (46 %) unabhängig bestätigt werden konnten.