Neue Leitlinie für das fortgeschrittene NSCLC spiegelt Fortschritte wider

Eine moderne, molekular stratifizierte Therapie berücksichtigt also die histologische Klassifikation des Tumors einerseits sowie möglicherweise vorliegende molekularpathologische Veränderungen andererseits.

EGFR-Mutationen

In der Erstlinientherapie bringen bei Patienten mit aktivierenden Mutationen im EGFR-Gen die TKI Afatinib, Erlotinib oder Gefitinib Remissionsraten von 50–75 % und ein medianes PFS von 9–13 Monaten und sind damit erheblich wirksamer als eine Chemotherapie.

In den meisten randomisierten Studien ist – vermutlich wegen des Cross-over-Designs – kein Vorteil beim Gesamtüberleben (OS) zu sehen. In Registerdaten werden jedoch zunehmend solche Überlebensvorteile nachgewiesen, so zum Beispiel in einer Auswertung des Netzwerks Genomische Medizin, in der Patienten, die in der Erstlinie einen EGFR-TKI erhalten hatten, median 31,5 Monate überlebten gegenüber nur 9,6 Monaten bei denen mit Chemotherapie (Hazard Ratio 0,169). Wichtig für die Wirksamkeit von TKI ist die Art der Mutation:

• Die günstigste Prognose bietet eine Deletion in Chromosom 19 (del19), bei der zum Beispiel Afatinib in der Zulassungsstudie gegenüber einer platinhaltigen Chemotherapie das OS (Hazard Ratio 0,55) und in der Subgruppenanalyse einer randomisierten Phase-II-Studie im Vergleich zu Gefitinib das PFS signifikant verlängerte (HR 0,73).
• Eine L858R-Mutation im EGFR-Gen war unter EGFR-TKI mit Remissionsraten von 40–70 % und einer signifikanten Verlängerung des PFS gegenüber platinhaltigen Chemotherapien assoziiert. In der Afatinib-Zulassungsstudie konnte für diese Subgruppe keine Verlängerung des OS nachgewiesen werden.
• Bei diesen häufigen Mutationen konnte die Zugabe von Bevacizumab zu Erlotinib in einer Phase-II-Studie das PFS verlängern (HR 0,73). Dieses Ergebnis führte zur Zulassung in der EU und konnte durch zwei kleinere europäische Studien bestätigt werden. Die Auswirkungen von Bevacizumab auf das OS sind unklar.
• Patienten mit selteneren Mutationen wie Gly719Xaa, Leu861Gln, und Ser768Ile erreichen laut den Metaanalysen großer multizen­trischer Studien mit Afatinib ähnliche Resultate wie die mit L858R-Mutation.
• Die T790M-Mutation ist gegen die meisten EGFR-TKI resistent und kommt bei nicht vorbehandelten Patienten sehr selten vor. Hier wird ähnlich wie in der Zweitlinie die Behandlung mit Osimertinib empfohlen, das allerdings derzeit in Deutschland nicht auf dem Markt ist.
• Patienten mit Exon20-Insertionen sprechen auf keinen TKI an und sollten wie Wildtyp-Patienten eine platinhaltige Chemotherapie erhalten.

Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen, die gegen einen TKI resistent geworden sind, sollten möglichst an einer progredienten Läsion rebiopsiert werden, um zu klären, ob sich unter der Therapie eine T790M-Mutation entwickelt hat. Ist eine Rebiopsie nicht vertretbar, kommt eine Liquid Bi­opsy infrage. Bei Nachweis einer T790M-Mutation ist Osimertinib die Zweitlinientherapie der Wahl mit Remissionsraten von 65–70 % und einem medianen PFS zwischen neun und elf Monaten.

Nicht-Plattenepithelkarzinom ohne Treibermutationen

Bei NSCLC ohne aktivierende Mutationen von EGFR, ALK und ROS1 wird in der Leitlinie zwischen Tumoren mit nicht-plattenepithelialer Histologie (Nicht-SCC) einerseits und Plattenepithelkarzinomen (SCC) andererseits unterschieden:

Beim Nicht-SCC wird in der Erstlinie wie gehabt wegen der höheren Remissionsraten eine platinhaltige Zweierkombination empfohlen, gegebenenfalls unter Zugabe von Bevacizumab, das PFS und in Kombination mit Paclitaxel/Carboplatin auch das OS verlängern konnte. In der Folge kann man entweder eine Erhaltungstherapie mit Peme­trexed oder Bevacizumab geben oder abwarten, bis sich eine Progression einstellt, und dann eine Zweitlinientherapie verabreichen (die allerdings erfahrungsgemäß nur etwa 60 % der Patienten erhalten).

Bereits erwähnt werden in der Leitlinie die Ergebnisse der KEYNOTE-024-Studie, in der Patienten mit nicht vorbehandeltem NSCLC jeder Histologie, aber ohne aktivierende Mutation in EGFR, ALK oder ROS1, und einer hohen Expression von PD-L1 (Tumor Proportion Score ≥ 50 %) unter dem PD-1-Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab eine deutliche Verlängerung von PFS und OS erfuhren. Formell ist Pembrolizumab derzeit noch nicht für die Erstlinie zugelassen.

Zur Zweitlinientherapie des Nicht-SCC ohne aktivierende Mutationen gibt es zunehmend mehr Optionen, die sämtlich gegen Chemotherapien getestet wurden (meist Docetaxel oder Pemetrexed in Monotherapie). Die Leitlinie nennt neben dem antiangiogenetisch wirksamen TKI Nintedanib und dem VEGFR-2-Antikörper Ramucirumab, die beide das OS verlängern, die beiden PD-1-Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab. Diese haben beim Nicht-SCC einen Vorteil beim OS, aber nicht beim PFS gezeigt. Bei Nivolumab war in der Zulassungsstudie eine PD-L1-Expression in mindestens 1 % der Tumorzellen prädiktiv für eine Verlängerung des OS, sodass sich hier den Leitlinien-Autoren zufolge Ansätze für eine differenzialtherapeutische Strategie mit der Auswahl von Immun- und antiangiogenetischen Therapien abzeichnen.

Quelle: Griesinger F et al. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc/@@view/html/index.html.