Neuer Ansatz in der Fettstoffwechsel-Therapie

Bei der homozygoten familiären Hypercholesterinämie lassen massiv erhöhte LDL-Cholesterinspiegel das Risiko, früh kardiovaskulär zu erkranken, nach oben schnellen. Ursache ist ein mutiertes LDL-Rezeptor-Gen (homozygoter bzw. kombiniert heterozygoter Genotyp). Es sorgt dafür, dass der Rezeptor überhaupt nicht bzw. sehr stark vermindert exprimiert wird. In der Folge wird Cholesterin gar nicht oder kaum aus dem Blut entfernt.

Das LDL-Cholesterin betroffener Patienten lässt sich daher auch durch Kombination mehrerer Lipidsenker und LDL-Apherese selten in den von Leitlinien empfohlenen Bereich bringen. Denn die Wirkung von Statinen und PCSK9-Inhibitoren beruht darauf, dass sie die Expression des LDL-Rezeptors hochregulieren. Wenn dieser, wie bei der homozygoten familiären Hypercholesterinämie, gar nicht funktioniert, bleibt der Effekt aus.

Ein neuer Ansatz, über den Dr. Frederick­ J. Raal von der Universität Witwatersrand in Johannesburg und Kollegen berichten, könnte sich dagegen als erfolgreich erweisen. Wegweisend war die Beobachtung, dass Nullvarianten des Gens für Angiopoetin-like 3 – ein Lipoproteininhibitor bzw. eine endotheliale Lipase – mit einer Hypolipidämie und dem Schutz vor Atherosklerose verbunden zu sein scheinen. Das Protein lässt sich künstlich über den monoklonalen Antikörper Evinacumab ausschalten.

In einer Phase-3-Studie untersuchten die Wissenschaftler, welche Auswirkungen eine solche Antikörpertherapie auf den LDL-Cholesterinspiegel von Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie hat. Die 65 in die Studie eingeschlossenen Patienten waren zwölf Jahre oder älter und wiesen zu Beginn trotz maximaler lipidsenkender Therapie einen LDL-Cholesterinspiegel von 255,1 mg/dl auf. Im weiteren Studienverlauf erhielten sie im vierwöchigen Abstand Evinacumab (15 mg/kgKG) intravenös oder eine Placeboinfusion.

Doppel-Null-Patienten profitieren am stärksten

Nach 24 Wochen war der LDL-Cholesterinspiegel unter Evinacumab um 47,1 % gefallen, während er in der Placebogruppe im Mittel um 1,9 % gestiegen war – das ergibt eine Reduktion um 49 %. Der Effekt ließ sich für alle Grade der LDL-Rezeptorrestfunktion feststellen, wobei die Differenz zwischen Antikörper und Placebo bei Patienten mit homozygoten Null-Allelen größer war als bei kombiniert-heterozygoten Genotypen (-43,4 % vs. +16,2 % und -49,1 % vs. -3,8 %). 

Quelle: Raal FJ et al. N Engl J Med 2020; 383: 711-720; DOI: 10.1056/NEJMoa2004215