CAR-T-Zell-Umbau

Bislang scheiterten Versuche mit CAR-T-Zellen als Therapie der akuten myeloischen Leukämie. Aufgrund der weiten Verbreitung der bislang verwendeten Zielantigene war die Toxizität, unter anderem in Form einer umfassenden Knochenmarkaplasie, zu hoch. Dr. ­Sascha ­Haubner vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York berichtete von einem neuen CAR-Konstrukt, das eine höhere Selektivität und eine gute Wirksamkeit verspricht.¹ 

Neue Targets identifiziert

Zunächst hatten die Forschenden die unterschiedliche Expression von Antigenen bei AML-Patient:innen und gesunden Personen verglichen. Dabei identifizierten sie die Antigene ­ADGRE2 und CLEC12A als vielversprechende Targets für CARs zur Therapie der AML. Sie kombinierten die beiden Zielstrukturen und konstruierten ein neuartiges CAR mit zwei wirksamen Anteilen: Das ADGRE2-1XX-CAR adressiert ADGRE2-exprimierende AML-Zellen. Dabei wird es von dem chimären kostimulatorischen Rezeptor CLEC12A-CCR unterstützt, der zum Abtöten auch von ADGRE2-niedrig-exprimierenden, aber CLEC12A-positiven AML-Zellen führt. Normale Zellen mit geringer ADGRE2- und ohne CLEC12A-Expression werden ausgespart. 

In präklinischen Modellen ließ sich die Sensitivität von CAR-T-Zellen durch den neuen kostimulatorischen Rezeptor im AML-Antigen-Escape-Modell erhöhen. In Modellen mit Zellen von Patient:innen mit rezidivierter oder refraktärer AML wurden Remissionen erzielt und in humanisierten Modellen blieben die normalen myleloiden Zellen wie gewünscht erhalten. Eine Phase-1-Studie zur Dosisfindung mit 40 Personen mit rezidivierter oder refraktärer AML soll im Spätsommer 2023 anlaufen, berichtete Dr. ­Haubner.²

Quellen:
1.    Haubner S et al. EHA 2023; Abstract S104 
2.    ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05748197