Olaparib lässt beim fortgeschrittenen, BRCA-mutierten Ovarialkarzinom hoffen

Frauen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom haben ein hohes Rückfallrisiko und eine rezidivierte Erkrankung ist meist nicht heilbar. Effektive Erstlinienstrategien, die ein Rezidiv hinauszögern und das Überleben verlängern, werden dringend benötigt. Hoffnung macht Olaparib: In den Studien SOLO1 und PAOLA1 wurden Patientinnen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem (FIGO Stadium III–IV) high grade Ovarialkarzinom eingeschlossen, die nach Operation und Ansprechen auf eine platinbasierte Erstlinienbehandlung eine Erhaltungstherapie mit Olaparib bekamen. Beide Studien hatten ihren primären Endpunkt, die Verlängerung des PFS, erreicht.

In die placebokontrollierte SO-LO1/GOG3004-Studie waren Frauen mit BRCA1/2-mutiertem Karzinom eingeschlossen. Nach einem Follow-up von sieben Jahren ergab die präspezifizierte deskriptive Auswertung, dass das mediane Gesamt­überleben im Olaparib-Arm nicht erreicht war im Vergleich zu median 75,2 Monaten unter Placebo. Zwar wurde der geforderte formale Signifikanz-Wert (p < 0,0001) mit p = 0,0004 nicht erzielt, die relative Risikoreduktion um 45 % (HR 0,55) sei jedoch klinisch relevant, betonte Prof. Dr. Paul DiSilvestro, Women and Infants Hospital, Providence.¹ Nach 84 Monaten waren in der Prüfgruppe noch 67,0 % der Teilnehmerinnen am Leben versus 46,5 % in der Kontrolle. 44,3 % der Frauen unter Placebo erhielten eine nachfolgende PARP-Inhibitor-Therapie; unter Olaparib waren es nur 14,6 %.

Klinisch bedeutsame Vorteile zugunsten der Olaparib-Erhaltung zeigten sich auch mit 64 Monaten vs. 15,1 Monaten hinsichtlich der medianen therapiefreien Zeit bis zur Folgebehandlung (HR 0,37) und jener bis zur zweiten Folgetherapie (93,2 Monate vs. 40,7 Monate; HR  0,50). Die Ergebnisse bestätigten für besagte Patientinnen – über die 2-jährige Erhaltungstherapie mit Olaparib hinaus – einen anhaltenden prognostischen Vorteil, resümierte Prof. DiSilvestro.

In der PAOLA-1/ENGOT-ov25-Studie hatten die Teilnehmerinnen eine platinbasierte Erstlinien-Chemotherapie plus mindestens zwei Zyklen Bevacizumab erhalten.² Die nachfolgende Erhaltung mit Bevacizumab (Kontrolle) wurde im experimentellen Arm um Olaparib erweitert. Etwa 30 % der Patientinnen hatten ein BRCA1/2-mutiertes Karzinom und bei knapp der Hälfte lag eine homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) vor; von Letzteren wiesen rund 20 % keine BRCA1/2-Mutation auf.

Erste Hoffnung auf Überlebensvorteile

Nach fünf Jahren Follow-up zeigte sich für die Gesamtpopulation (ITT-Auswertung) mit 56,5 Monaten vs. 51,6 Monaten nur ein knapper numerischer medianer OS-Vorteil (HR 0,92; p = 0,4118) zugunsten der zusätzlichen Olaparib-Gabe. Die Subgruppenauswertung ­ergab jedoch für die HRD-positiven Frauen einen deutlichen medianen OS-Benefit mit einer relativen Risikoreduktion um 38 %. Das mediane OS betrug 75,2 Monate im Prüfarm und 57,3 Monate in der Kontrolle (HR 0,62) – dies trotz des hohen Anteils (50,8 %) an Personen in der Placebogruppe, die einen PARP-Inhibitor nach Progress erhielten, so Prof. Dr. Isabelle Ray-Coquard, Centre Léon BERARD, Lyon. Nach fünf Jahren waren im Olaparib/Bevacizumab-Arm noch 65,5 % der HRD-positiven Patientinnen am Leben vs. 48,4 % in der Kontrolle.