Immunsystem-Priming unterstützt Chemo

Die Fünf-Jahres-OS-Rate beim metastasierten duktalen Adenokarzinom des Pankreas (mPDAC) liegt mit einer Kombinationschemotherapie bei etwa 5 %. Es gibt aber Hinweise darauf, dass die Tumoren durch eine CD40-abhängige Aktivierung von Makrophagen sensitiver für die Chemotherapie werden.

Während der Phase-1/2-Studie OPTIMIZE-1 zeigte sich für den agonistischen CD40-Antikörper Mitazalimab in Kombination mit einer Chemotherapie in der Erstlinie jetzt eine höhere Zwölf-Monats-OS-Rate. Dabei fand ein Priming statt, erläuterte Dr. Teresa Macarulla Mercadé vom Universitätskrankenhaus Vall d‘Hebron in Barcelona: Vor Beginn der Behandlung mit mFOLFIRINOX (Folinsäure, 5-Fluorouracil ohne Bolusgabe, Irinotecan in reduzierter Dosis, Oxaliplatin) erfolgte bereits eine Infusion von Mitazalimab allein. Anschließend wurde der CD40-Antikörper alle zwei Wochen zwei Tage verzögert zur Chemotherapie eingesetzt. Als optimale Dosis der Prüfmedikation erwiesen sich im Phase-1-Teil der Studie mit 13 Personen 900 µg/kgKG. Im Phase-2-Teil wurden nach dem gleichen Schema weitere 57 therapienaive mPDAC-Patient:innen mit Mitazalimab in dieser Dosis plus mFOLFIRINOX behandelt. 

Mitazalimab zeigt Wirksamkeit

Den primären Endpunkt der Phase 2, eine komplette oder partielle Remission, erreichten nach median 18 Monaten 24 Behandelte (42,1 %). In einer historischen FOLFIRINOX-Kontrolle habe die ORR bei gut 31 % gelegen, stellte die Referentin gegenüber. Nicht erwartet habe sie andererseits die relativ lange mediane Dauer des Ansprechens von 12,6 Monaten. Aktuell liegt das mediane PFS bei 7,7 Monaten und 35,1 % der Erkrankten haben ein Jahr ohne Progress überlebt. Das mediane Gesamtüberleben betrug nach der vorläufigen Analyse 14,9 Monate, die 12-Monats-OS-Rate 57,8 % und die 18-Monats-OS-Rate 36,2 %.

Dabei tolerierten die Teilnehmenden die Therapie mit Mitazalimab plus mFOLFIRINOX vergleichsweise gut. 78,6 % der Patient:innen entwickelten zwar unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥ 3, am häufigsten Neutropenie (25,7 %), Hypokaliämie (15,7 %), Anämie (11,4 %) und Thrombozytopenie (11,4 %). Laut Prof. Macarulla Mercadé entsprechen die beobachteten Nebenwirkungen insgesamt aber in etwa dem Toxizitätsprofil von mFOLFIRINOX. Immuntherapieassoziierte UE eines Grads ≥ 3 waren selten, ein höhergradiges Zytokinfreisetzungssyndrom wurde in keinem Fall beobachtet.

Translationale Analysen deuten darauf hin, dass die Immunaktivierung an Tag 8 nach dem ersten Priming mit Mitazalimab mit dem OS und der Tiefe des Ansprechens korrelierten. Es gab einen Zusammenhang der Expansion CD4⁺ Effektor-T-Zellen, CD38⁺ NK-Zellen und CD8⁺ T-Zellen mit dem Behandlungsergebnis. Das bestätigt zusätzlich zu den Wirksamkeitsdaten das Konzept des Primings mit dem CD40-Antikörper. Eine randomisierte Phase-3-Studie zu Mitazalimab plus mFOLFIRINOX als Erstlinientherapie bei Patient:innen mit mPDAC ist geplant.

Quelle:
Macarulla Mercadé T et al. ESMO Gastrointestinal Cancers Congress 2024; Abstract 280MO