PARP-Inhibitor für alle?
Biopsie von malignem Prostatagewebe. Bisher konnten PARP-Inhibitoren nur gegen Tumoren mit DNA-Reparaturdefekt eingesetzt werden.
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Beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) und einer defizienten homologen Rekombinationsreparatur (HRR) wird die Kombination eines Inhibitors des Androgenrezeptorsignalwegs (ARPI) mit einem PARP-Inhibitor empfohlen. Die jüngste Auswertung der Studie TALAPRO-2 belegt, dass wahrscheinlich auch Erkrankte ohne HRR-Defizienz davon profitieren.
Die Hauptkohorte der Phase-3-Studie bestand aus 805 Patient:innen mit mCRPC ohne Berücksichtigung, ob ein HRR-Defekt vorhanden war oder nicht. Die zweite Kohorte umfasste 399 Teilnehmende mit Mutationen, die zu einer HRR-Defizienz führen (169 aus der primären Kohorte plus 230 separat rekrutierte Betroffene). Berücksichtigt wurden dabei Alterationen in den Genen BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM, ATR, CHEK2, FANCA, RAD51C, NBN, MLH1, MRE11A und/oder CDK12.
Wie Prof. Dr. Neeraj Agarwal vom Huntsman Cancer Institute der Universität von Utah in Salt Lake City berichtete, führte die Kombination des PARP-Inhibitors Talazoparib mit dem ARPI Enzalutamid in der unselektierten Kohorte zu einem signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben. In der finalen Analyse war das mediane OS in beiden Gruppen erreicht. Es lag mit Talazoparib-Enzalutamid bei 45,8 Monaten und mit Placebo-Enzalutamid bei 37,0 Monaten (HR 0,796; 95%-KI 0,661–0,958; p = 0,0155).
Subgruppenanalysen belegten, dass der OS-Vorteil bei defizienter HRR (dHRR) besonders ausgeprägt war. Aber es ergab sich auch bei Patient:innen ohne dHRR ein numerisch deutlicher, wenn auch nicht signifikanter Vorteil im medianen Gesamtüberleben für die Prüfkombination (46,6 Monate vs. 37,4 Monate, HR 0,782; 95%-KI 0,582–1,050; p = 0,1008).
Nach etwa vier Jahren Beobachtung lag das mediane radiografische PFS (rPFS) mit Talazoparib plus Enzalutamid in der Gesamtkohorte bei 33,1 Monaten, mit Placebo-Enzalutamid bei 19,5 Monaten (HR 0,667; 95%-KI 0,551–0,807; p < 0,0001). Es fiel auch in der Subgruppe mit belegter fehlender HRR-Defizienz unter der Kombination aus PARP-Inhibitor und ARPI signifikant länger aus.
Neues zur selektierten Kohorte
Wie Prof. Dr. Dr. Karim Fizazi vom Institut Gustave Roussy in Villejuif berichtete, bestätigte sich in der Kohorte von Patient:innen mit mCRPC und dHRR das längere Überleben mit der Kombination von Talazoparib plus Enzalutamid gegenüber Placebo-Enzalutamid. Das mediane OS lag bei 45,1 Monaten vs. 31,1 Monate (HR 0,622; 95%-KI 0,475-0,814; p = 0,0005). Besonders ausgeprägt schien der Vorteil in der Subgruppe mit BRCA1/2-Mutation (medianes OS nicht erreicht vs. 28,5 Monate; HR 0,497; 95%-KI 0,318–0,776; p = 0,0017). Bei Betroffenen mit anderen HRR-Genalterationen betrug das mediane OS unter Talazoparib plus Enzalutamid 42,4 Monate, in der Kontrolle 32,6 Monate (HR 0,727; 95%-KI 0,516–1,024; p = 0,0665).
Quelle: Fizazi K et al. ASCO Genitourinary Cancers Symposium 2025, LBA 141
Prof. Agarwal sieht insgesamt bestätigt, dass Talazoparib plus Enzalutamid unabhängig von HRR-Alterationen eine Erstlinienoption für Patient:innen mit mCRPC darstellt, auch wenn diejenigen mit einer BRCA1/2-Mutation am deutlichsten profitieren. Er nannte als weitere Vorteile von Talazoparib plus Enzalutamid in der Gesamtkohorte die längere Zeit bis zum Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie und den längeren Erhalt der Lebensqualität nach dem EORTC QLQ-30.
Die genetische Testung mit Next Generation Sequencing bleibt aber auch dann wichtig, wenn alle Patient:innen prinzipiell für die PARP-Inhibitor-Kombination infrage kommen, betonte der Referent. Die Entscheidungsfindung müsse individuell gemäß der zu erwartenden Vor- und Nachteile besprochen werden. Da spiele die unterschiedliche Effektivität je nach Genalterationen und die Abwägung mit den möglichen Nebenwirkungen eine wichtige Rolle.
Wegen unerwünschter Ereignisse (UE) hatten im Kombinationsarm 21,6 % der unselektierten Kohorte die Therapie abgebrochen, im Kontrollarm 13,0 %. UE führten bei 54,5 % der Behandelten zu einer Dosisreduktion von Talazoparib, insbesondere wegen einer höhergradigen Anämie. Prof. Agarwal empfahl dennoch, die Therapie mit dem PARP-Inhibitor bei allen Erkrankten mit der vollen Dosis zu beginnen. Wenn in den regelmäßigen Kontrollen eine Verschlechterung der Anämie auftrete, könne die Dosis reduziert werden, und die Mehrzahl toleriere nach seiner Erfahrung dann die niedrigere Dosis.
Quelle: Agarwal N et al. ASCO Genitourinary Cancers Symposium 2025, LBA 18
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Biopsie von malignem Prostatagewebe. Bisher konnten PARP-Inhibitoren nur gegen Tumoren mit DNA-Reparaturdefekt eingesetzt werden.
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