Neoantigene sollen pushen

Checkpoint-Inhibitoren werden standardmäßig als adjuvante Therapieoption für resezierte Melanome der Stadien IIB–IV eingesetzt, so auch Pembrolizumab. Da jedoch weiterhin viele Erkrankte ein Rezidiv entwickeln, sollen neue Kombinationen für Verbesserung sorgen. Forschende um Prof. Dr. Dr. ­Jeffrey S. Weber, Perlmutter Cancer Center, New York, prüften deshalb die Addition einer individualisierten Neoantigentherapie zu adjuvantem Pembrolizumab. 

157 Patient:innen waren in die Phase-2b-Studie KEYNOTE-942 eingeschlossen. Randomisiert erhielten sie entweder mRNA-4157 plus Pembrolizumab (n = 107) oder den PD1-Hemmer allein (n = 50). Dabei wurde in dreiwöchigen Zyklen die mRNA-Vakzine mit bis zu 34 Neo­antigenen intramuskulär appliziert (maximal neun Dosen), der Checkpoint-Inhibitor intravenös (maximal 18 Dosen). Als primärer Endpunkt diente das rezidivfreie Überleben in der Intention-to-treat-Population. 

Das mediane Follow-up betrug 23 Monate im Prüfarm und 24 Monate in der Kontrolle. In der Intention-to-treat-Population war das rezidivfreie Überleben der Verumgruppe länger als mit alleinigem Pembrolizumab (HR 0,56; 95%-KI 0,31–1,02; p = 0,05). Die Kurven separierten sich dabei deutlicher mit der Zeit, wie die Autor:innen schreiben. Nach zwölf Monaten lagen die RFS-Raten bei 83 % vs. 77 %, nach 18 Monaten waren es 79 % vs. 62 %. Die meisten Subgruppen profitierten.

Überlebensbenefit und schwache Nebenwirkungen 

Auch beim sekundären Endpunkt metastasenfreies Überleben ergab sich ein Benefit für die Kombinationstherapie (HR 0,35; 95%-KI 0,15–0,83; p = 0,01). Die Zwölf-Monats-Raten für diesen Parameter betrugen 93 % vs. 89 % und die 18-Monats-Raten 92 % vs. 77 %. Nach zwei Jahren waren es noch 92 % vs. 73 %. 

Nebenwirkungen, die auf mRNA-4157 zurückzuführen waren, erreichten meist nur den Grad 1/2. Am häufigsten traten Fatigue (61 %), Schmerz an der Injektionsstelle (56 %) und Chills (50 %) auf. Die am häufigsten verzeichnete Grad-3-Nebenwirkung war Fatigue (5 %), zu unerwünschten Ereignisse der Grade 4–5 kam es nicht.

Die Forschenden merken an, dass das Follow-up relativ kurz war, weshalb die Bewertung des rezidivfreien und fernmetastasenfreien Langzeit­überlebens nur bedingt möglich sei. Sowohl eine längere Nachbeobachtung als auch eine Phase-3-Studie seien notwendig, um eindeutigere Aussagen zu treffen.

Quelle:
Weber JS et al. Lancet 2024; DOI: 10.1016/S0140-6736(23)02268-7