Resistenzen nach Kombinationen von CPI plus zielgerichteter Substanz

Sekundäre Resistenz

Die Voraussetzung für eine sekundäre Resistenz: Zunächst bestand ein klinischen Benefit durch die Therapie, es folgte jedoch ein Progress. Eine sekundäre Resistenz liegt vor, wenn

• die Medikamentenexposition länger als sechs Monate andauert und
• die Betroffenen ein komplettes/partielles Ansprechen oder eine stabile Erkrankung (≥ sechs Monate) erreichen.

Auch hier sollte der natürliche Krankheitsverlauf berücksichtigt werden. Bei indolenten Tumoren korreliert die Zeit ohne Progress möglicherweise nicht direkt mit dem Ausmaß des klinischen Benefits.

Resistenz im präoperativen Setting

Für die neoadjuvante Behandlung mit CPI + zielgerichteter Substanz liegen nur wenige OS-Langzeitdaten vor. Die Applikation erfolgt typischerweise für nur wenige Zyklen; ein fehlendes Ansprechen im Resektat definiere eine primäre Resistenz, erläutern die Wissenschaftler:innen. Im Detail muss

• eine Medikamentenexposition von mind. sechs Wochen und
• ein bestes Ansprechen von < 50 % toter Tumorzellen im Resektat

gegeben sein. Die Resistenz lasse sich nicht evaluieren, wenn das zeitliche Intervall zwischen Ende der Neo­adjuvanz und Operation mehr als sechs Wochen beträgt.
Für die Definition einer Resistenz in der Adjuvanz gilt:

• Medikamentenexposition: mindestens sechs Wochen bis zur Beendigung der adjuvanten Therapie
• Rezidiv < 12 Wochen nach der letzten Dosis

Ein Rezidiv ≥ sechs Monate nach der finalen Dosis der adjuvanten CPI-zielgerichteten Kombination sollte kein Grund sein, Personen aus Studien auszuschließen, in denen eine oder beide Substanzen geprüft werden, betonen die Forschenden. Allerdings bräuchte es Stratifikationskriterien für diese Personen. Und: Für einen Rückfall, der zwischen drei bis sechs Monate nach Ende der Adjuvanz auftritt, müsse man eine neue Nomenklatur finden.

Resistenz nach Therapiestopp

Nach einem Behandlungsstopp – sei es aufgrund von Toxizitäten, Studiendesign oder der Wahl von Ärzt:innen/Patient:innen – bleiben Immuntherapeutika noch für eine gewisse Zeit, ungefähr 12 Wochen, im Körper aktiv. Dies gelte nicht für TKI, so die Autor:innen. Eine Resistenz gegen einen CPI nach Beendigung der Therapie definieren sie daher als

• progrediente Erkrankung ≤ 12 Wochen nach Behandlungsstopp einer Kombination aus CPI und TKI.

Für Regime mit CPI und antiangiogenetischen Antikörpern wie Bevacizumab, die eine lange Serumhalbwertszeit aufweisen, besteht eine Resistenz ebenfalls, wenn ein Progress nach ≤ 12 Wochen auftritt – dann gilt die Definition aber für die Kombination. Ob es sich dabei um eine primäre oder sekundäre Resistenz handelt, lässt sich nicht bestimmen. 

Patient:innen mit einem Tumor, der primär resistent gegenüber einem CPI ist, aber auf eine zielgerichtete/antiangiogenetische Behandlung anspricht, können einen klinischen Benefit aus der Kombination ziehen. 

Eine Resistenz gegenüber einer zielgerichteten/antiangionetischen Substanz gelte dann für das Duo, erläutern die Wissenschaftler:innen. Andererseits lasse sich eine Resistenz möglicherweise auf einen CPI zurückführen, sofern die Immuntherapie nicht durch eine Unterbrechung der Behandlung oder durch Steroide kompromittiert wurde und die Kombination keine subadditiven Effekte hatte.

Kehrt die Erkrankung mehr als zwölf Wochen nach Therapiestopp zurück, kann die Resistenz auf Grundlage der Prognose nach einer Rechallenge definiert werden. Spricht der/die Betroffene auf eine Rechallenge mit einer Komponente an, deutet das darauf hin, dass der Tumor zumindest gegen diese nicht resistent ist. Allerdings sei es in manchen Fällen möglich, eine erneute Sensitivität durch einen Switch einer zielgerichteten Substanz zu einem anderen Wirkstoff derselben Klasse hervorzurufen. 

Fazit

Um die Resistenzdefinitionen zu bestätigen, seien Langzeitergebnisse zum OS nach Progress erforderlich, schreiben die Autor:innen in ihrem Fazit, ebenso Daten zur Prognose nach einer Rechallenge. Als wichtig erachten sie darüber hinaus die Validierung von sensitiveren und dynamischeren Markern für die Tumorlast, weshalb im Verlauf Proben zur ctDNA-Bestimmung gesammelt werden sollten. Sie empfehlen zudem das Teilen von Daten und die Kooperation zwischen Stakeholdern der Industrie, akademischen Forschung und Regulationsbehörden.

Quellen:
Atkins MB et al. J Immunother Cancer 2023; 11: e005923; DOI: 10.1136/jitc-2022-005923