See you later, NAVIGATOR

Bevor Imatinib für die GIST-Behandlung zugelassen wurde, war die Prognose von Erkrankten „miserabel“, wie Prof. Dr. Carsten­ ­Bokemeyer, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, erinnerte. Eine Chemotherapie brachte im fortgeschrittenen Stadium nichts; die Patient:innen überlebten im Schnitt die nächsten sechs bis acht Monate nicht mehr. „Imatinib war ein gigantischer Gamechanger mit einer medianen Überlebenszeit von weit über fünf Jahren“. Für die Zweitlinie stehen zudem seit einigen Jahren Sunitinib und Regorafenib zur Verfügung – wenn auch weniger wirksam. „Aber danach kam lange nichts Neues“, betonte der Arzt. 

Doch mit gleich zwei weiteren zugelassenen Tyrosinkinase-Inhibitoren ändert sich dies nun: Ripretinib und Avapritinib. Ersterer überzeugte in INVICTUS in der fortgeschrittenen/metastasierten Situation.¹ „Dies ist die erste Phase-3-Studie für die Viertlinie, die einen Vorteil gezeigt hat“, konstatierte Prof. ­Bokemeyer. „Ein TKI, der nahezu alle Mutationen hemmt“. Eine Ausnahme bildet die Alteration PDGFRαD842V.

Ripretinib verlängert PFS in der Viertlinie

Eingeschlossen in INVICTUS­ waren 129 Patient:innen mit GIST, welche progredient nach Imatinib, Sunitinib und Regorafenib wurden oder die Therapien nicht vertrugen. 150 mg/d Ripretinib brachten im Vergleich zu Placebo „einen deutlichen Vorteil“ mit einem medianen PFS von 6,3 Monaten. Insgesamt wurde der TKI laut dem Referenten gut vertragen. Von Grad-3-Toxizitäten nannte Prof. Bokemeyer­ Lipaseerhöhungen mit 5 %, Hypertonie mit 4 % sowie Fatigue und Hypophosphatämie mit jeweils 2 %. Schwere Ereignisse erlitten 9 % der Teilnehmer:innen.

Genau bei der schwierig zu behandelnden Mutation D842V im Exon 18 des PDGFRα-Gens, gegen die Ripretinib und andere TKI nicht greifen, wirkt Avapritinib. In der Phase-1/2-Studie NAVIGATOR­ erreichte das Prüfverum über alle Dosierungen hinweg eine mittlere Ansprechrate von 88 %, mit einer medianen Dauer des Anspechens von 27,6 Monaten und 9 % Komplettremissionen.² Höhere Start­dosierungen schnitten am besten ab, auch hinsichtlich der Zeit bis zum Ansprechen und PFS. Letzteres bezifferte im median 34,0 Monate, das mediane OS war zum Auswertungszeitpunkt noch nicht erreicht. Da zudem ein niedriger ECOG-Status mit einem verlängerten PFS verbunden war, empfiehlt es sich, Avapritinib frühestmöglich einzusetzen. 

Nebenwirkungen entwickelten fast alle Personen im Prüf­arm, meist Nausea (68 %), Diarrhö (66 %) und kognitive Einschränkungen (57 %). Die Toxizitäten waren jedoch kontrollierbar. Prof. Bokemeyers­ Resümee: „Ein ausgeprägter Effekt und damit ein neuer Standard für diese spezielle Mutation.“

1. Blay JY et al. Lancet Oncol 2020; 21: 923-934; DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30168-6
2. Jones RL et al. Eur J Cancer 2021; 145: 132-142; DOI: 10.1016/j.ejca.2020.12.008

Quelle: Bokemeyer C. Best of Onko Update 2022