Definitionen von Resistenzen gegen Chemoimmunregime
Konsensuspapiere der SITC definierten kürzlich die Resistenzen gegenüber CPI-haltigen Regimen.
© VectorBum – stock.adobe.com
Checkpoint-Inhibitoren bieten die Möglichkeit einer langen Krankheitskontrolle. Dennoch spricht die Mehrzahl der Patient:innen mit soliden Tumoren entweder nicht darauf an oder erleidet einen Progress bzw. ein Rezidiv. Wie es im Detail zu dieser Resistenzentwicklung kommt, wissen Forschende noch nicht.
Um die Prognose der Betroffenen zu verbessern, besteht die Möglichkeit, CPI mit unter anderem einer Chemotherapie zu kombinieren. Nicht selten tritt aber auch darunter ein Progress auf. Dies unterstreiche die Bedeutung von einheitlichen Definitionen für die verschiedenen klinischen Phänotypen einer Resistenz, schreiben Prof. Dr. Naiyer Rizvi, Synthekine in Menlo Park, und Kolleg:innen von der Society for Immunotherapy of Cancer (SITC).
Dementsprechend trugen die Expert:innen der SITC kürzlich in ihren Konsensuspapieren entsprechende Definitionen für Resistenzen gegen verschiedene, auf CPI basierenden Regimen, zusammen. Sie seien dafür gedacht, um in das Design klinischer Studien und die Medikamentenentwicklung einzufließen, mit dem Ziel, die Optionen für Patient:innen mit Resistenzen zu erweitern. In Teil 1 der Serie haben wir bereits CPI-CPI-Kombinationen beschrieben. Teil 2 widmet sich nun Immunchemotherapien.
Schwierige Differenzierung
Mitunter sei es schwierig, zu entscheiden, gegen welche Substanz eine Resistenz besteht. Als Beispiel nennen die Autor:innen eine Person mit NSCLC, die auf Pembrolizumab + Pemetrexed und Carboplatin anspricht, anschließend als Erhaltung Pembrolizumab erhält und es dann zu einem Progress kommt. Richtet sich die Resistenz hier gegen die PD-L1-Blockade, die Chemotherapie oder die Kombination? Auch die Rolle der Kortikosteroide, oftmals Bestandteil von Chemotherapieregimen, in diesem Zusammenhang ist unklar.
Primäre Resistenz
Logischerweise besteht eine primäre Resistenz, wenn Erkrankte keinen initialen Benefit aus einer Therapie ziehen. Voraussetzung sei eine adäquate Medikamentenexposition, d.h. die minimale Dosis, von der man erwartet, dass sie zu einem Ansprechen führt, schreiben die Expert:innen. Für CPI als Einzelsubstanz wären dies zwei Zyklen. Allerdings wird ein Zyklus in verschiedenen Zulassungstexten, je nach verwendeter zytotoxischer Substanz, unterschiedlich beschrieben. Darüber hinaus gab es Zulassungen für CPI, die seltener und mit höherer Dosierung appliziert werden.
Die Autor:innen einigten sich für die Definition einer primären Resistenz auf folgende Punkte:
- ein fehlendes Ansprechen auf jegliche Exposition reicht aus, um einen Tumor als resistent zu verdächtigen
- dennoch würden wahrscheinlich 6–8 Wochen Behandlung (oder zwei Wochen der Immuntherapiekomponente) benötigt, um ein Ansprechen auszuschließen, und sollten daher in den meisten Fällen als minimale Medikamentenexposition angesehen werden
- bei einer schnell progredienten Erkrankung ist eine 6–8-wöchige Exposition wahrscheinlich nicht nötig, um einen Tumor als resistent zu klassifizieren
- jeder Progress innerhalb von sechs Monaten soll berücksichtigt werden, und das unabhängig vom initialen Ansprechen
- ein dokumentierter Progress nach den RECIST-Kriterien wird für die Resistenzdefinition bevorzugt
- die Definitionen sollten Personen einschließen, die eine klinische Verschlechterung ohne Hinweise auf einen radiografischen Progress hatten
- wie die einzelnen Substanzen zur primären Resistenz beitragen, könne man anhand der klinischen Definition nicht bestimmen
Sekundäre Resistenz
Die Definition einer sekundären Resistenz setzt einen initialen klinischen Benefit voraus. Allerdings sei es auch hier nicht möglich, zu bestimmen, welchen Anteil die einzelnen Immunchemotherapie-Komponenten am Ansprechen haben. Daher lautet der Konsens:
- ein Krankheitsprogress nach einem initialen klinischen Benefit ist per Definition eine „sekundäre oder späte Resistenz“
Resistenz nach Therapiestopp
Ein Therapieabbruch aufgrund von Toxizitäten sollte in die Definition nicht einfließen. Es war nicht möglich, eine einheitliche klinische Definition einer Resistenz über alle Krankheitsstadien für Personen festzulegen, die die Behandlung aus anderen Gründen abbrechen und ein Rezidiv entwickeln, schreiben die Forschenden. Sie einigten sich aber auf folgende Punkte:
- eine Resistenz nach einem Therapiestopp sollte bei Patient:innen mit Tumoren im Stadium IV durch die Dauer des Immunchemo-Regimes bestimmt werden
- nach einer gewissen Zeit kann man eine Rechallenge in Betracht ziehen
Fazit
In zukünftigen Studien seien u.a. die Unterschiede zwischen einem Progress nach Therapiestopp und einem Progress während der Behandlung herauszuarbeiten, fordern die Autor:innen. Zudem bräuchte es Daten zur Prognose nach einer Rechallenge, stratifiziert nach dem zeitlichen Intervall, ebenso wie zur Validierung der ctDNA als Maß für Tumorlast und Ansprechen.
Quelle:
Rizvi N et al. J Immunother Cancer 2023; 11: e005920; DOI: 10.1136/jitc-2022-005920
Falls Sie diesen Medizin Cartoon gerne für Ihr nicht-kommerzielles Projekt oder Ihre Arzt-Homepage nutzen möchten, ist dies möglich: Bitte nennen Sie hierzu jeweils als Copyright den Namen des jeweiligen Cartoonisten, sowie die „MedTriX GmbH“ als Quelle und verlinken Sie zu unserer Seite https://www.medical-tribune.de oder direkt zum Cartoon auf dieser Seite. Bei weiteren Fragen, melden Sie sich gerne bei uns (Kontakt).
Konsensuspapiere der SITC definierten kürzlich die Resistenzen gegenüber CPI-haltigen Regimen.
© VectorBum – stock.adobe.com