CPI der zweiten Generation und Bispezifika sind besonders vielversprechend

Insbesondere Checkpoint-Inhibitoren haben die Überlebenschancen von Patient:innen mit metastasiertem Melanom deutlich verbessert. Heute ist es möglich, dass mehr als die Hälfte der Behandelten auch nach fünf Jahren noch leben. „Aber wir wollen näher an die 80 %, 90 %, 100 % heran“, gab Prof. Dr. ­Olivier Michielin, Université Lausanne, als Ziel vor. 

Es existieren zahlreiche Angriffspunkte in den Krebszellen bzw. ihrer unmittelbaren Umgebung, doch ihr Zusammenspiel ist komplex. Und nicht alle Wirkstoffkombinationen oder -sequenzen führen zum gewünschten Erfolg. So bildeten Melanome Kreuzresistenzen, erklärte der Referent. Zellen, die MAP-Kinase-Inhibitoren entweichen können, seien dann ebenfalls unempfindlich gegenüber Immuntherapien. In der ESMO-Leitlinie wird daher empfohlen, möglichst zuerst mit Immuntherapeutika zu behandeln. 

Auch zu Triple-Kombinationen aus BRAF-, MEK- und PD(-L)1-Inhibitoren äußerte sich der Experte aufgrund der höheren Toxizität eher zurückhaltend. Bei BRAF-mutiertem Melanom schneide Ipilimumab plus Nivolumab besser ab und sei daher in der Erstlinie die beste Wahl.

Abschreiben würde der Dermatologe die zielgerichteten Therapien aber nicht. So ergab eine aktuelle Arbeit, dass die Kombination aus Typ-2-RAF-Hemmer und allosterischem MEK-Inhibitor Resistenzen verzögert und sogar schon vorhandene überwindet, ohne toxisch für die T-Zellen zu sein. Eventuell lassen sich damit auch die Dreier-Kombinationen verbessern.

Relatlimab kann Ansprechen auf Nivolumab steigern

Ein für Prof. Michielin aussichtsreicher Angriffspunkt ist LAG-3 – ein Immunglobulin, das von T-Zellen im Erschöpfungszustand dauerhaft exprimiert wird und so zu einer mangelhaften Tumorkontrolle führt. Hier setze u.a. der Checkpoint-Inhibitor Relatlimab an. Er könne die Ansprechrate auf Nivolumab von 32,6 % auf 43,1 % steigern. Zudem seien bispezifische Antikörper mit Bindestellen für PD1 und LAG-3 in der Entwicklung, die nur an die erschöpften T-Zellen andocken. 

Weitere Erfolge erwartet der Referent von CTLA-4-Blockaden der zweiten Generation, insbesondere durch Antikörper mit nicht-fucosylierten Glykanen und/oder maskierten Bindestellen. Diese Modifikationen sorgen dafür, dass sich die Bindung an den Rezeptor erhöht bzw. der Antikörper erst in der Tumorzelle seine Wirkung entfaltet, was die Toxizität reduziert.

Als neuen Durchbruch und Sub­­s­tanzklasse, „die wir zukünftig in verschiedenen Settings einsetzen werden“, bezeichnete Prof. Michielin die sogenannten Bispezifika, namentlich Tebentafusp. Der T-Zell-Engager bindet sowohl an gp100 auf Tumoren als auch an CD3 von T-Zellen. In Studien senkte die Behandlung das Mortalitätsrisiko gegenüber den Kontrollen um 49 % und verlängerte das mediane Überleben von 16 Monaten auf 22 Monate.

Um bei den vielen Optionen aber das Maximum herauszuholen und Therapien wirklich vergleichen zu können, brauche es neben präzisionsonkologischen Ansätzen und Bio­markern noch viel Forschung und große Datensätze, schlussfolgerte der Referent.

Quelle: Michielin O. 18th EADO Congress; Future therapies in malignant melanoma