Sotorasib plus Panitumumab verzögert Progress des mCRC mit KRASG12C-Mutation

Die Monotherapie mit dem selektiven KRASG12C-Inhibitor Sotorasib führte in ersten Studien bei etwa 10 % der Patient:innen mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) zu einem Ansprechen, berichtete Dr. ­Filippo ­Pietrantonio vom Nationalen Tumorzentrum der Fondazione IRCCS in Mailand.¹ Präklinische Untersuchungen ergaben jedoch eine Feedback-Reaktivierung des RAF-MEK-Signalwegs durch Sotorasib. Das war die Rationale für die Kombination des KRASG12C-Hemmers mit dem monoklonalen EGFR-Antikörper Panitumumab.

Die Autor:innen der Studie ­CodeBreak300 prüften die Wirksamkeit und Sicherheit einer Kombination von zwei Dosierungen Sotorasib – 960 mg oder 240 mg täglich – mit 6 mg/kgKG Panitumumab 2QW. Als Kontrolle diente eine Therapie mit Trifluridin/Tipiracil oder Regorafenib nach Wahl der Prüfärztin/des Prüfarztes. Zum Zeitpunkt der Studienplanung waren Trifluridin/Tipiracil und Regorafenib Standardtherapien, betonte Prof. ­Pietrantonio. An der Studie konnten Erwachsene mit einem KRASG12C-mutierten mCRC teilnehmen, die mindestens eine vorangegangene Behandlung für das mCRC erhalten und unter einem Fluoropyrimidin, Irinotecan und Oxaliplatin einen Progress erlitten hatten.

Nach median 7,8 Monaten erreichte die Studie ihren primären Endpunkt: Das mediane PFS betrug mit 960 mg Sotorasib plus Panitumumab 5,6 Monate und in der Kontrolle 2,2 Monate (HR 0,49; 95%-KI 0,30–0,80; p = 0,006). In der Gruppe mit 240 mg Sotorasib wurde ein medianes PFS von 3,9 Monaten erzielt (HR 0,58; 95%-KI 0,36–0,93; p = 0,03). 

Die Ansprechrate belief sich in den drei Gruppen auf 26 %, 6 % und 0 %. Die Krankheitskontrollrate erreichte 72 %, 68 % und 46 %. Ein Schrumpfen des Tumors wurde mit Sotorasib plus Panitumumab häufiger beobachtet (81 % vs. 57 % vs. 20 %). Ergebnisse zum Gesamtüberleben liegen noch nicht vor. 

Von unerwünschten Ereignissen waren in allen drei Armen ähnlich viele Patient:innen betroffen. Therapieabbrüche kamen selten vor. Die häufigsten Nebenwirkungen ≥ Grad 3 mit Sotorasib plus Panitumumab umfassten Dermatitis acneiform, Hypomagnesiämie, Hautausschlag und Diarrhö, in der Kontrolle waren es Neutropenie, Nausea und Anämie. 

Aufgrund der guten Wirksamkeit und beherrschbaren Toxizität sieht Prof. ­Pietrantonio in der Kombination Sotorasib plus Panitumumab einen möglichen neuen Standard zur Zweitlinientherapie von Patient:innen mit mCRC und KRASG12C-Mutation – immerhin 3 % aller CRC-Erkrankten. Diskutantin Prof. Dr. ­Miriam Koopman, Universität Utrecht, fand das aber noch zu früh; dazu sollten Ergebnisse zum Gesamtüberleben und zur Lebensqualität abgewartet werden.²

Quellen:
1. Pietrantonio F et al. ESMO Congress 2023; LBA10 
2. Koopman M. ESMO Congress 2023; Invited Discussant LBA10