Ursprung der IgA-Nephropathie

Die IgA-Nephropathie (IgAN) ist die weltweit häufigste primäre Glomerulonephritis [1]. Der klinische Verlauf der IgAN ist bekanntermaßen sehr variabel. Neben der häufigsten Verlaufsform, einer mehr oder weniger langsamen Progression der Nierenfunktionsverschlechterung bis hin zur Dialysepflichtigkeit, kann es in seltenen Fällen auch zur kompletten klinischen Remission oder aber zu fulminanten Verläufen mit nephrotischem Syndrom oder rapid-progressiver Glomerulonephritis kommen [1]. 

Die Pathophysiologie der IgAN ist komplex und nicht in Gänze verstanden. Die Möglichkeit einer Darm-Nieren-Achse in der Entstehung der IgAN ist ein in der Literatur viel diskutiertes Thema [2, 3]. Bei dem IgAMolekül handelt es sich um das im Gastrointestinaltrakt und Bronchialsystem am häufigsten vorkommende Immunglobulin, das zum Großteil in sekretorischer Form in das Lumen der Hohlorgane abgegeben wird. Klinische Hinweise für die Beteiligung des mukosalen Immunsystems an der Pathogenese der IgAN ergeben sich aus der häufigen Assoziation zwischen mukosalen Infektionen, wie Tonsillitiden, oberen Atemwegsinfekten und Gastroenteritiden mit den klassischen Makrohämaturieepisoden bei IgAN [2].

Die physiologische IgA-Produktion 

Der Großteil der Produktion von IgA erfolgt im Mukosa-assoziierten Lymphgewebe im Gastrointestinaltrakt und Bronchialsystem. In den Keimzentren des lokalen Lymphgewebes kommt es sowohl über TZell- abhängige als auch T-Zell-unabhängige Mechanismen zur Aktivierung von B-Zellen und in der Folge zur Ausdifferenzierung von IgA-produzierenden Plasmablasten, den Vorläufern von Plasmazellen [3]. Diese verlassen das Lymphgewebe, gelangen über das Lymphsystem in die Zirkulation und verteilen sich von dort entlang der gesamten Mukosa an ihren Wirkort, die Lamina propria der Mukosa. Das dort lokal produzierte IgA bildet über sogenannte „joining chains“ Dimere (dIgA) oder Polymere (pIgA) [3, 4]. Im Anschluss erfolgt der Transport des IgA in das Darmlumen über Bindung des dIgA oder pIgA an den polymeren IgA-Rezeptor. Im Lumen löst sich das IgA von dem Rezeptor, behält aber die sekretorische Rezeptorkomponente, man spricht dann vom sekretorischen IgA (sIgA). Im Darmlumen fungiert das sIgA als Teil der Immunbarriere [2, 4]. Neben der mukosalen IgA-Produktion kommt es auch (in deutlich geringerem Ausmaß) zu einer IgA-Produktion im Knochenmark. Im Gegensatz zu den mukosalen IgA-produzierenden Plasmazellen produzieren die im Knochenmark lokalisierten Plasmazellen monomeres IgA (mIgA) [2, 4]. Das mIgA gelangt als sogenanntes zirkulatorisches IgA (zIgA) in den Kreislauf. In der gesunden Population ist zu 95 % mIgA, jedoch kaum pIgA, in der Zirkulation zu finden [2].

Modell der Pathogenese der IgAN 

Das Hauptmerkmal der IgAN sind die mesangialen IgA-Ablagerungen. Bei IgAN-Patientinnen und -Patienten zeichnet sich sowohl das mesangial abgelagerte IgA als auch das zirkulierende IgA durch bestimmte biochemische Eigenschaften aus, die in einer Galaktosedefizienz der sogenannten Hinge- Region besteht [2]. Diese Art der verminderten Galaktosylierung des IgA-Moleküls findet sich unter physiologischen Bedingungen vor allem bei pIgA und demnach bei dem IgA mukosalen Ursprungs, das eigentlich für die Sekretion an den Schleimhäuten bestimmt ist [1]. Die Multihit-Theorie der Pathogenese der IgAN beinhaltet vier Komponenten, sogenannte Hits, an deren Anfang eben dieser erhöhte Anteil von Galaktose-defizientem(Gd)-IgA in der Zirkulation steht (1. Hit). Es folgt die Bildung und Bindung von Anti-Glykan-Antikörpern gegen das Gd-IgA mit Bildung von Immunkomplexen (2. und 3. Hit). Weiterhin kommt es zu Ablagerungen der Gd-IgA-Moleküle und der Immunkomplexe im Mesangium mit daraus folgender Aktivierung der Entzündungskaskade, die zur Mesangialzellproliferation, mesangialer Matrixvermehrung und letztendlich zur fortschreitenden Nierenschädigung führt (4. Hit) [5]. Eine genetische Prädisposition für die IgAN ist sehr wahrscheinlich. So konnten Studien zeigen, dass Familienmitglieder von IgAN-PatientInnen höhere Serumkonzentrationen von Gd-IgA aufweisen als eine nicht verwandte Kontrollgruppe [6]. Interessanterweise kommt es jedoch bei Vorliegen von erhöhten Gd-IgA-Spiegeln nicht zwingend zur Ausbildung einer IgAN, so dass wahrscheinlich weitere bisher nicht vollständig verstandene auslösende Faktoren eine Rolle spielen. Des Weiteren darf nicht außer Acht gelassen werden, dass Familien häufig einen Haushalt teilen und ähnliche Ernährungsgewohnheiten und Mikrobiome aufweisen. Ein Einfluss dieser Faktoren auf die erhöhten Gd-IgA-Spiegel bei IgA-Patientinnen, -Patienten und deren Verwandten ist daher ein weiterer möglicher interessanter Einflussfaktor [2].

Wie gelangt das „falsche“ IgA in die Zirkulation? 

Trotz der bekannten Bedeutung der erhöhten Serumkonzentration und mesangialen Ablagerungen von Gd-IgA in der Pathophysiologie der IgAN bleibt unklar, wie das „falsche“ IgA, das eigentlich für die Sekretion an mukosalen Grenzflächen bestimmt ist, in die Zirkulation gelangt. Im Folgenden möchten wir den aktuellen Kenntnisstand zur Pathogenese der IgA-Nephropathie in Hinblick auf eine mögliche Darm- Nieren-Achse darstellen und diskutieren. Dabei werden insbesondere drei Theorien beleuchtet (s. Abbildung 1): 

• Ein Galaktosylierungsdefekt der Plasmazellen als Ursache in der Entstehung des Gd-IgA 
• Eine überschießende mukosale IgA-Immunantwort auf gastrointestinale Antigene 
• Eine Fehllokalisation mukosaler Plasmazellen in das Knochenmark 

Defekt in der IgA-Galaktosylierung Die IgA-Galaktosylierung 

Die IgA-Galaktosylierung erfolgt durch die Glykosyltransferase der Plasmazellen. Ein genetischer Defekt der BZell- Glykosyltransferase als mögliche Ursache einer Gd- IgA-Produktion stellt einen Erklärungsansatz in der Pathophysiologie für das beobachtete Vorliegen des Gd-IgA in IgAN dar (s. Abb. 1). Studien adressierten die Fragen, ob die Art des zur Aktivierung führenden Antigens einen Einfluss auf das Galaktosylierungsprofil hat [7]. Verglichen wurde die IgA-Immunantwort auf die Exposition mit Tetanustoxin, einem systemischen Antigen, mit der auf Helicobacter pylori (H. p.), ein mukosales Antigen, in IgAN-PatientInnen sowie einer Kontrollgruppe. Gemessen wurde die Menge an Gd-IgA in der Zirkulation, die für das jeweilige Antigen (systemisch vs. mukosal) spezifisch ist. Die Ergebnisse zeigten, wie erwartbar bei einem mukosalen Antigen, eine signifikant erhöhte Menge an Gd-IgA, das gegen Helicobacter pylori gerichtet war, im Vergleich zum Tetanustoxin-spezifischen IgA. Interessanterweise gab es jedoch keinen Unterschied im Level der Galaktosedefizienz des gegen H. p. gerichteten IgAs zwischen IgA-Patienten und Kontrollen. Dies zeigt einerseits, dass es auch in Gesunden zu einer Gd-IgAProduktion als Antwort auf mukosale Antigene und zu einem (geringen) Übertritt des Gd- IgA in die Zirkulation kommt [7]. Andererseits sprechen die fehlenden Unterschiede in der Galaktosylierung zu den Kontrollen gegen einen Galaktosylierungsdefekt der Plasmazellen in IgAN-Patienten, sondern weisen vielmehr auf eine Dysregulation der Immunantwort auf intestinale Pathogene hin.

Überschießende Immunantwort 

Es existieren Hinweise auf eine solche dysregulierte, überschießende Immunantwort auf intestinale Pathogene bei IgAN. So verglichen Studien die systemische Immunantwort auf eine H.p.-Infektion zwischen IgA-Patienten und -Patientinnen und gesunden Kontrollen. Die Ergebnisse zeigten eine signifikant höhere Menge an Anti-H.p.-IgA bei vorbestehender IgAN. Zu mehr als 90 % handelte es sich bei dem Anti-H.p.-IgA um pIgA [8]. Eine mögliche Erklärung dieser überschießenden Immunantwort könnte eine mukosale Barrierestörung mit verminderter Kontrolle der pIgA-Produktion sein (s. Abb. 1). Genomweite Assoziationsstudien liefern Hinweise auf eine Assoziation von Risikoallelen mit Bedeutung für die mukosale Barrierefunktion sowie für die Immunantwort auf intestinale Pathogene bei IgAN [9]. Eine Interaktion zwischen genetischen Faktoren und Umweltfaktoren mit Einfluss auf die Funktion des Darm-assoziierten Lymphgewebes erscheint hiernach möglich [3]. Es ist anzumerken, dass die Interpretation derartiger genomweiter Assoziationsstudien Herausforderungen mit sich bringt und weiterführende Studien zur Bestätigung der Ergebnisse notwendig sind.

Verändertes Homing

Eine weitere, elegante Theorie für das vermehrte Vorkommen systemischen Gd-IgAs ist eine Fehllokalisation mukosaler Plasmazellen in das Knochenmark mit dortiger Produktion von Gd-IgA. Physiologisch gelangen die im Darm-assoziierten Lymphgewebe aktivierten Plasmablasten über die Zirkulation im Rahmen des sogenannten „Homings“ an ihren Wirkort, die mukosale Lamina propria (s. Abb. 1). Vermittelt wird dies über Homing- Rezeptoren (HR). So führt die Expression des HR α4β7-Integrin bevorzugt zu einer Rückkehr der Plasmazellen in die Lamina propria des Darms, während die Expression von α4β1- Integrin ein Homing in das Knochenmark veranlasst [2]. Studien konnten eine verminderte Anzahl pIgA-produzierender Plasmazellen in der Darmmukosa bei zugleich erhöhter Anzahl knochenmarkständiger Plasmazellen zeigen [10]. Bei einer vorherigen Sensibilisierung der Plasmazellen auf mukosaler Ebene, gefolgt von einem fehlgeleiteten Homing, wäre eine Produktion von mukosalem Gd-IgA im Knochenmark mit Freisetzung in die Zirkulation eine mögliche Folge. 

Klinische Relevanz 

Aus den gezeigten Erkenntnissen und Theorien zum pathophysiologischen Zusammenhang zwischen Darm und Niere bei IgAN kann ein neuer therapeutischer Ansatz der IgAN hergeleitet werden: eine (spezifische) Hemmung des mukosalen Immunsystems. Diese Überlegungen haben zur Entwicklung der neuen Formulierung des Glukokortikoids Budesonid mit Freisetzung des aktiven Wirkstoffes im distalen Ileum, der Lokalisation einer hohen Dichte des Darm-assoziierten Lymphgewebes, geführt. Das Ziel dieser Intervention ist eine verminderte Bildung bzw. Aktivierung von Gd-IgA-produzierenden Plasmazellen und, in der Folge, eine Reduktion der Gd-IgA-Produktion. Im Rahmen der NEFIGAN-Studie (Phase 2b) zeigte sich in den Therapiegruppen eine signifikante Abnahme der Proteinurie bei IgAN im Vergleich mit Placebo [11]. Die kürzlich veröffentlichten Ergebnisse der Interimsanalyse (12-Monats-Daten) der laufenden NefIgArd-Studie (Phase 3) zeigten, übereinstimmend mit den Ergebnissen der NEFIGAN Studie, eine signifikante Reduktion der Proteinurie bei zugleich gutem Sicherheitsprofil [12]. Aufgrund der positiven Ergebnisse der genannten Studien erhielt das Budesonid-Präparat mit veränderter Wirkstofffreisetzung eine bedingte Zulassung für HochrisikopatientInnen mit IgAN, die trotz optimaler supportiver Therapie eine persistierende Proteinurie > 1,5 g/g Kreatinin aufweisen. Die Langzeitergebnisse der NefIgArd-Studie werden mit Spannung erwartet. Grundsätzlich bleibt die optimale supportive Therapie, bestehend aus Blutdruckkontrolle (<125 mmHg systolisch), ausdosierter RAAS-Blockade, SGTL-2-Inhibitoren und allgemeinen supportiven Maßnahmen (u. a. Nikotinabstinenz, Gewichtsreduktion, natriumarme Ernährung, Einstellung der kardiovaskulären Risikofaktoren) weiterhin die vordergründige Therapie (siehe auch KDIGO Guidelines 2021). 

Zusammenfassung 

Pathophysiologisch ist ein Zusammenhang zwischen einer Dysregulation der mukosalen Immunantwort und der Entstehung der IgAN hochwahrscheinlich. Bei IgAN kommt es sowohl zu erhöhten Serum-Spiegeln von mukosalem Gd-IgA als auch zur mesangialen Ablagerung der Gd-IgA-Moleküle. Anhand der zur Verfügung stehenden Daten kann bei IgAN von einer dysregulierten Gd-IgA-Produktion mukosal aktivierter Plasmazellen ausgegangen werden. Ursächlich scheint eine überschießende mukosale IgA-Immunantwort gegen intestinale Antigene eine Rolle zu spielen. Aber auch eine Fehllokalisation mukosaler Plasmazellen in das Knochenmark durch ein verändertes Homing ist ein möglicher Mechanismus, der jedoch noch wenig erforscht ist. Weitere Studien werden das Verständnis der Darm-Nieren-Achse voranbringen und mögliche therapeutische Implikationen aufzeigen.

Literatur

1. Wyatt RJ, Julian BA. IgA nephropathy. N Engl J Med. 2013 Jun 20;368(25):2402-14. DOI: 10.1056/NEJMra1206793. PMID: 23782179. 

2. Floege J, Feehally J. The mucosa-kidney axis in IgA nephropathy. Nat Rev Nephrol. 2016 Mar;12(3):147-56. DOI: 10.1038/nrneph.2015.208. Epub 2015 Dec 30. PMID: 26714580. 

3. Coppo R. The Gut-Renal Connection in IgA Nephropathy. Semin Nephrol. 2018 Sep;38(5):504-512. DOI: 10.1016/j.semnephrol.2018.05.020. PMID: 30177022. 

4. Spencer J, Sollid LM. The human intestinal B-cell response. Mucosal Immunol. 2016 Sep;9(5):1113-24. DOI: 10.1038/mi.2016.59. Epub 2016 Jul 27. PMID: 27461177. 

5. Suzuki H, Kiryluk K, Novak J, Moldoveanu Z, Herr AB, Renfrow MB, Wyatt RJ, Scolari F, Mestecky J, Gharavi AG, Julian BA. The pathophysiology of IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2011 Oct;22(10):1795- 803. DOI: 10.1681/ASN.2011050464. Epub 2011 Sep 23. PMID: 21949093; PMCID: PMC3892742. 

6. Gharavi AG, Moldoveanu Z, Wyatt RJ, Barker CV, Woodford SY, Lifton RP, Mestecky J, Novak J, Julian BA. Aberrant IgA1 glycosylation is inherited in familial and sporadic IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2008 May;19(5):1008-14. DOI: 10.1681/ASN.2007091052. Epub 2008 Feb 13. PMID: 18272841; PMCID: PMC2386728. 

7. Smith AC, Molyneux K, Feehally J, Barratt J. O-glycosylation of serum IgA1 antibodies against mucosal and systemic antigens in IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2006 Dec;17(12):3520-8. DOI: 10.1681/ ASN.2006060658. Epub 2006 Nov 8. PMID: 17093066. 

8. Barratt J, Bailey EM, Buck KS, Mailley J, Moayyedi P, Feehally J, Turney JH, Crabtree JE, Allen AC. Exaggerated systemic antibody response to mucosal Helicobacter pylori infection in IgA nephropathy. Am J Kidney Dis. 1999 Jun;33(6):1049-57. DOI: 10.1016/S0272-6386(99)70141-1. PMID: 10352192. 

9. Kiryluk K, Li Y, Scolari F, Sanna-Cherchi S, Choi M, Verbitsky M, Fasel D, Lata S, Prakash S, Shapiro S, Fischman C, Snyder HJ, Appel G, Izzi C, Viola BF, Dallera N, Del Vecchio L, Barlassina C, Salvi E, Bertinetto FE, Amoroso A, Savoldi S, Rocchietti M, Amore A, Peruzzi L, Coppo R, Salvadori M, Ravani P, Magistroni R, Ghiggeri GM, Caridi G, Bodria M, Lugani F, Allegri L, Delsante M, Maiorana M, Magnano A, Frasca G, Boer E, Boscutti G, Ponticelli C, Mignani R, Marcantoni C, Di Landro D, Santoro D, Pani A, Polci R, Feriozzi S, Chicca S, Galliani M, Gigante M, Gesualdo L, Zamboli P, Battaglia GG, Garozzo M, Maixnerová D, Tesar V, Eitner F, Rauen T, Floege J, Kovacs T, Nagy J, Mucha K, Pączek L, Zaniew M, Mizerska-Wasiak M, Roszkowska-Blaim M, Pawlaczyk K, Gale D, Barratt J, Thibaudin L, Berthoux F, Canaud G, Boland A, Metzger M, Panzer U, Suzuki H, Goto S, Narita I, Caliskan Y, Xie J, Hou P, Chen N, Zhang H, Wyatt RJ, Novak J, Julian BA, Feehally J, Stengel B, Cusi D, Lifton RP, Gharavi AG. Discovery of new risk loci for IgA nephropathy implicates genes involved in immunity against intestinal pathogens. Nat Genet. 2014 Nov;46(11):1187-96. DOI: 10.1038/ng.3118. Epub 2014 Oct 12. PMID: 25305756; PMCID: PMC4213311. 

10. Harper SJ, Allen AC, Layward L, Hattersley J, Veitch PS, Feehally J. Increased immunoglobulin A and immunoglobulin A1 cells in bone marrow trephine biopsy specimens in immunoglobulin A nephropathy. Am J Kidney Dis. 1994 Dec;24(6):888-92. DOI: 10.1016/s0272- 6386(12)81056-0. PMID: 7985665. 

11. Fellström BC, Barratt J, Cook H, Coppo R, Feehally J, de Fijter JW, Floege J, Hetzel G, Jardine AG, Locatelli F, Maes BD, Mercer A, Ortiz F, Praga M, Sørensen SS, Tesar V, Del Vecchio L; NEFIGAN Trial Investigators. Targeted-release budesonide versus placebo in patients with IgA nephropathy (NEFIGAN): a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2b trial. Lancet. 2017 May 27;389(10084):2117-2127. DOI: 10.1016/ S0140-6736(17)30550-0. Epub 2017 Mar 28. PMID: 28363480. 

12. Barratt J, Lafayette R, Kristensen J, Stone A, Cattran D, Floege J, Tesar V, Trimarchi H, Zhang H, Eren N, Paliege A, Rovin BH; NefIgArd Trial Investigators. Results from part A of the multi-center, double-blind, randomized, placebo-controlled NefIgArd trial, which evaluated targeted- release formulation of budesonide for the treatment of primary immunoglobulin A nephropathy. Kidney Int. 2022 Oct 19:S0085- 2538(22)00836-5. DOI: 10.1016/j.kint.2022.09.017. Epub ahead of print. PMID: 36270561.

Dieser Beitrag ist ursprünglich erschienen in: Nierenarzt/Nierenärztin 3/2023