Aus Zwei mach Drei?
Eine optimale Behandlung beim metastasierten kastrationssensitiven Prostatakarzinom gestaltet sich sehr schwierig.
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Für die Behandlung des metastasierten kastrationssensitiven Prostatakarzinoms (mCSPC) stehen etwa die Androgendeprivationstherapie (ADT) und deren Intensivierung mit den Inhibitoren des Androgen-Signalwegs (API) Abirateron, Apalutamid und Enzalutamid oder einer Chemotherapie zur Verfügung. Aktuelle Studienergebnisse legen nahe, dass ein Triplet aus API, Docetaxel und ADT den Betroffenen weitere Vorteile bringt. Wie schneiden die Dreifachtherapien aber im Vergleich zu API-Dubletten in verschiedenen klinischen Patientensubgruppen ab? Dies zu prüfen war Ziel des „lebenden“ systematischen Reviews von Dr. Dr. Irbaz Bin Riaz, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, und Kolleg:innen.
Die Forschenden schlossen 28 Berichte über zehn randomisierte klinische Phase-3-Studien ein, die bis Oktober 2022 publiziert wurden. Klinisch relevante Subgruppen definierten sie hauptsächlich über das Timing der Metastasierung (synchron/metachron) und das Krankheitsvolumen. Die Publikationen umfassten insgesamt 11.043 Patienten und neun unterschiedliche Therapieoptionen. Mit Ausnahme der STAMPEDE-Studie, die auch eine kleine Anzahl von Männern mit lokalisierter Hochrisikoerkrankung einschloss, wiesen die Teilnehmenden alle ein mCSPC auf.
Dublette vs. ADT
Die direkte komparative Metaanalyse umfasste acht Studien, in denen Dubletten – API oder Docetaxel als Add-on zur ADT – mit alleiniger ADT verglichen wurde. In der Gesamtpopulation verlängerte die Zweifachtherapie gegenüber der Kontrollbehandlung das OS signifikant. Dasselbe galt für den Vergleich API-ADT-Dublette vs. ADT in der Patientengruppe mit niedrigvolumiger Erkrankung (HR 0,58). Keinen Unterschied detektierten die Forschenden jedoch mit Docetaxel-ADT vs. ADT (HR 0,91).
Einfluss der Metastasierung
Das Timing der Metastasierung spiele besonders für Patienten mit niedrigvolumiger Erkrankung eine Rolle, schreiben die Autor:innen: Solche mit metachronen Metastasen profitierten scheinbar weniger von Dubletten mit Docetaxel.
Triple- vs. Zweifachtherapien
Gesamtüberleben
In die Netzwerk-Metaanalyse für das Gesamtüberleben gingen alle zehn Studien ein. Das OS verbesserte sich in der Gesamtpopulation mit
- Darolutamid/Docetaxel/ADT gegenüber Docetaxel/ADT (HR 0,68) und
- Abirateron/Docetaxel/ADT gegenüber Docetaxel/ADT (HR 0,75)
signifikant. Enthielt die Kontrolle jedoch Apalutamid, Enzalutamid oder Abirateron zusätzlich zur ADT waren die Tripletregime nicht mit einem OS-Benefit assoziiert.
Bei Patienten mit hochvolumiger Erkrankung verlängerte sich das OS mit Abirateron + Docetaxel + ADT signifikant gegenüber Docetaxel + ADT (HR 0,72). Kein Vorteil ergab sich im Vergleich zu einer Dublette aus ADT in Kombination mit Abirateron oder Enzalutamid oder Apalutamid. Daten für Darolutamid + Docetaxel + ADT fehlten. Wiesen die Betroffenen eine Erkrankung mit niedrigem Volumen auf, so schienen sie von Abirateron + Docetaxel + ADT nicht mehr zu profitieren als von einer der vier Dubletten.
Progressionsfreies Überleben
Neun Studien wurden im Hinblick auf das PFS analysiert. Dieses verlängerte sich signifikant in den Vergleichsgruppen
- Abirateron/Docetaxel/ADT vs. Abirateron/ADT (HR 0,61) und
- Abirateron/Docetaxel/ADT vs. Docetaxel/ADT (HR 0,50).
Gegenüber ADT plus Enzalutamid oder Apalutamid hingegen wurde kein PFS-Vorteil beobachtet.
Männer mit hochvolumiger Erkrankung profitierten hinsichtlich des PFS von Abirateron + Docetaxel + ADT gegenüber Apalutamid + ADT (HR 0,54) und Docetaxel + ADT (HR 0,47). Enthielt die Kontrolle Enzalutamid oder Abirateron (jeweils in Kombination mit ADT) ergab sich dieser Vorteil nicht.
Toxizität
Die Kombination aus Abirateron, Docetaxel und ADT erhöhte das Risiko für Nebenwirkungen ≥ Grad 3 verglichen mit einer ADT jeweils in Kombination mit Docetaxel (RR 1,22), Abirateron (RR 1,23), Apalutamid (RR 1,45) und Enzalutamid (RR 1,80). Darolutamid + Docetaxel + ADT war mit einem erhöhten Risiko für ≥ Grad-3-Nebenwirkungen gegenüber Apalutamid + ADT (RR 1,23) und Enzalutamid + ADT (RR 1,55) assoziiert.
Fazit
Die Ergebnisse des systematischen Reviews und der Metaanalyse legen nahe, so die Forschenden, dass die Entscheidung für eine Therapieintensivierung durch ein Triplet gut überlegt sein muss. Faktoren, die hier eine Rolle spielen, seien
- Krankheitsvolumen,
- Timing der Metastasierung und
- die Option von API-Dubletten.
Ein Dreifachregime könne bevorzugt bei fitten Patienten mit synchronen (de novo) Metastasen und hochvolumiger Erkrankung eingesetzt werden. Eine Dublette mit API komme eher für Männer mit metachroner, niedrigvolumiger Erkrankung infrage. Die Autor:innen empfehlen, in jedem Fall ein individualisiertes, risikobasiertes Vorgehen, das auch Komorbiditäten miteinbezieht.
Quelle:
Riaz IB et al. JAMA Oncol 2023; DOI: 10.1001/jamaoncol.2022.7762
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