Auf die Mutation kommt es an
BTK-Inhibitoren wirken bei Morbus Waldenström unterschiedlich je nach CXCR4- oder MYD88-Mutationen.
© Елена Бутусова – stock.adobe.com
Die Erstlinientherapie der Waldenström-Makroglobulinämie (Morbus Waldenström, MW) besteht bei symptomatischen Patient:innen und Hyperviskositätssyndrom aus einer Plasmapherese. Liegt dieses nicht vor, erhalten fitte Erkrankte eine Chemotherapie + Rituximab oder Ibrutinib + Rituximab. Unfitte Personen haben folgende Optionen:
- niedrig dosierte Chemotherapie plus Rituximab
- Ibrutinib oder Ibrutinib + Rituximab oder Zanubrutinib (Monotherapie jeweils nur bei nicht für eine Chemoimmuntherapie infrage kommenden Patient:innen)
- Rituximab-Monotherapie
Auch im rezidivierten/refraktären Setting spielen kovalente Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) eine bedeutsame Rolle, berichtete Prof. Dr. Christian Buske, Comprehensive Cancer Center, Ulm.
Für die Behandlung mit BTKi sei der Mutationsstatus von MYD88 und CXCR4 entscheidend. Denn in der Zulassungsstudie für Ibrutinib sprachen zwar 60 % der Teilnehmenden mit MYD88- und CXCR4-Wildtyp an, allerdings keine:r von ihnen mit einer mindestens partiellen Remission (Major Response, MR). Demgegenüber erreichten 91,7 % und 61,9 % derjenigen mit MYD88MUT/CXCR4WT und MYD88MUT/CXCR4MUT eine MR. Auch hinsichtlich des PFS schnitt der doppelte Wildtyp am schlechtesten ab, während Personen mit MYD88MUT/CXCR4WT-Genotyp am längsten progressionsfrei lebten. „Denken Sie bei CXCR4-mutierten Patient:innen über Alternativen nach“, forderte Prof. Buske. Ibrutinib mono sollte auch in der Gruppe der MYD88-wildtypischen Erkrankten möglichst nicht zum Einsatz kommen. „Mit Zanubrutinib oder Ibrutinib plus Rituximab haben Sie bessere Optionen.“
Zanubrutinib ist ein BTK-Inhibitor der zweiten Generation. In der Phase-3-Studie ASPEN verglichen Forschende diesen Head-to-Head mit Ibrutinib bei Patient:innen mit MW und MYD88-Mutationen. In einer zweiten Kohorte erhielten Erkrankte mit MYD88-Wildtyp Zanubrutinib (ohne direkten Vergleich mit Ibrutinib). Stratifiziert wurde unter anderem nach dem CXCR4-Status.
Und TP53-Alterationen?
Auch TP53-Mutationen kamen in der ASPEN-Studie häufig vor – in jedem vierten Fall und sogar noch häufiger in der Gruppe der CXCR4-mutierten Erkrankten. MW-Patient:innen mit TP53-Mutation haben ein kürzeres PFS als diejenigen ohne. Vorläufige Daten legen nahe, dass Personen mit TP53-Mutationen schlechter auf Ibrutinib ansprechen als auf Zanubrutinib; hinsichtlich des PFS gibt es aber offenbar (bisher) keine Unterschiede.
BTKi-Therapie bei MW-Patient:innen
Erkrankte mit CXCR4-Mutationen sprachen unter Zanubrutinib tiefer an als unter Ibrutinib. Allerdings war die Effektivität von beiden Substanzen in der Gruppe mit CXCR4-Wildtyp besser. Bei MYD88-wildtypischem MW erzielte die Therapie mit Zanubrutinib nach median 42,9 Monaten eine MR-Rate von 65 %. „Zanubrutinib wird zudem besser vertragen als Ibrutinib“, so der Experte. Liegt eine CXCR4-Mutation vor, sei Zanubrutinib demnach der bevorzugte BTKi. Gleiches gelte für MYD88-wildtypische Patient:innen, sofern man eine BTKi-Monotherapie nutzen möchte.
Die Kombination aus Ibrutinib und Rituximab können prinzipiell alle Patient:innen in der Erstlinie und in der rezidivierten Situation erhalten. In der iNNOVATE-Studie lebten die Teilnehmenden darunter signifikant länger ohne Progress als unter Placebo + Rituximab (medianes PFS nicht erreicht vs. 20,3 Monate; HR 0,250; p < 0,0001). Die Wirksamkeit war dabei weitestgehend unabhängig vom Genotyp. „Durch die Addition von Rituximab überwindet man die teilweise Insensitivität gegenüber der Ibrutinib-Monotherapie bei CXCR4-Mutationen oder MYD88-Wildtyp“, konstatierte Prof. Buske. Für diese Patient:innen stelle Ibrutinib plus Rituximab daher die bevorzugte Option gegenüber einer Ibrutinib-Monotherapie dar. Gegen Zanubrutinib wurde die Dublette noch nicht getestet, allerdings sei die Gabe der Einzelsubstanz einfacher und wahrscheinlich auch verträglicher als Ibrutinib + Rituximab.
Aktuell wird der nicht-kovalente BTKi Pirtobrutinib geprüft. In die Phase-1/2-Studie BRUIN eingeschlossen sind unter anderem 80 MW-Erkrankte, die teilweise stark vorbehandelt waren. Jede:r vierte Teilnehmende erreichte durch die Therapie mit Pirtobrutinib eine tiefe Remission. Das mediane PFS betrug nach BTKi-Vortherapie 19,4 Monate – und fiel damit deutlich besser aus als von Ibrutinib-resistenten Patient:innen bekannt (median ca. 6–7 Monate).
Quelle:
International Symposium on Hodgkin Lymphoma 2024
Buske C. ISHL13; Vortrag „BTKis in Waldenström´s Macroglobulinemia“
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BTK-Inhibitoren wirken bei Morbus Waldenström unterschiedlich je nach CXCR4- oder MYD88-Mutationen.
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