Wie lassen sich Resistenzen bei Lungenkrebs überwinden?
Die Zahl der therapierbaren Treibermutationen beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs wächst stetig.
© Axel Kock – stock.adobe.com
Das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) wird zunehmend individueller behandelt. Viele neue mutationsgerichtete Therapien drängen in die Erstlinienzulassung, berichtete Professor Dr. Jürgen Wolf, Uniklinik Köln. „Wir erwarten in diesem Jahr den Beginn der klinischen Testung mit dem ersten pan-RAS-Inhibitor.“ Der individuelle Verlauf sei jedoch, u.a. aufgrund von Resistenzentwicklungen, bei den zielgerichteten Therapien sehr verschieden.
Ein Beispiel ist der gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor gerichtete Tyrosinkinasehemmer (EGFR-TKI) Osimertinib, mit dem bei T790M-positiven Patienten Gesamtansprechraten von 61 % erreicht werden können. Tumoransprechen und -kontrolle unterscheiden sich dabei teils stark zwischen den Individuen. Einerseits gibt es Personen mit primären Resistenzen und folglich früher Krankheitsprogression. Andererseits ist bei zahlreichen anderen Betroffenen die Erkrankung über Jahre hinweg stabil – bei ihnen liegt eine erworbene Resistenz vor.
Genau hinschauen bei der molekularen Diagnostik
Welche Ursachen könnten nun zu einer Resistenzentwicklung führen? Prof. Wolf erläuterte zunächst ein scheinbar offensichtliches Problem – nämlich das einer fehlerhaften molekularen Diagnostik. In der EUCROSS-Studie, die Crizotinib bei Patienten mit ROS1-Translokationen evaluierte, wurde der erste rekrutierte Teilnehmer schon nach kurzer Zeit progredient. Die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung war jedoch eindeutig und bestätigte besagte ROS1-Translokation. Erst eine mRNA-Sequenzierung brachte hervor, dass das Gen überhaupt nicht transkribiert wurde. „Biologisch war das kein ROS1-positiver Patient“, erläuterte Prof. Wolf.
Eine biologische Resistenz ist für die klinische Praxis besonders bedeutsam. Sie entsteht, wenn sich Zielstrukturen ändern oder wenn ein anderer onkologischer Treiber in den Vordergrund gelangt. Zu den On-Target-Mechanismen bei der Resistenz gegen EGFR-TKI der ersten und zweiten Generation gehören u.a. Mutationen, z.B. T790M, sowie Off-Target-Mechanismen wie HER2- und MET-Amplifikationen.
Wie kommt es zur Resistenz?
Neben einer fehlerhaften molekularen Diagnostik und biologischen Resistenzen sind pharmakologische und pharmakokinetische Ursachen für eine Resistenzentwicklung in Betracht zu ziehen. Dazu gehören die Nicht-Compliance, eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Therapie sowie eine erworbene verringerte Absorption oder ein erhöhter Metabolismus, erläuterte Prof. Wolf.
Resistenzen unterscheiden sich je nach Inhibitor
Eine erworbene Resistenz gegenüber EGFR-TKI der dritten Generation wiederum kann z.B. durch die C797S-Mutation sowie durch MET-Amplifikationen entstehen. Die Resistenzmechanismen gegenüber TKI der verschiedenen Generationen überlappen sich teilweise, sie sind aber nicht identisch, so Prof. Wolf. Eine Biopsie und molekulare Analyse sei daher bei einer Progression grundsätzlich erforderlich. On-Target-Resistenzen gegenüber TKI der ersten und zweiten Generation können mit TKI der dritten Generation überwunden werden. Beispiel ist auch hier wieder Osimertinib, das auf die T790M-Mutation abzielt. Gegen Off-Target-Resistenzen wiederum eignen sich Kombinationstherapien. Problematisch sei aber weiterhin u.a. die steigende genetische Heterogenität. Strategien, die darauf abzielen, Resistenzen zu verhindern oder zu verzögern, sind Kombinationen aus zielgerichteter Behandlung und Chemotherapie. Die Kombination aus Gefitinib und Carboplatin/Pemetrexed wurde in Studien aus Japan und Indien bei EGFR-mutierten NSCLC-Patienten mit der alleinigen Gefinitinibtherapie verglichen.1,2Ansprechen steigt auf bis zu 84 %
Die Gesamtansprechrate stieg in den jeweiligen Studien mit der Kombination von 63 % auf 75 % bzw. von 67 % auf 84 %. Auch beim progressionsfreien Überleben (HR 0,51/0,49) sowie beim Gesamtüberleben wurden deutliche Vorteile beschrieben. Weitere Studien deuten zudem auf einen Benefit der Kombination aus EGFR-TKI plus Angiogeneseinhibitor, z.B. Erlotinib plus Bevacizumab oder Ramucirumab.Quellen:
1. Noronha V et al. J Clin Oncol. 2020; 38: 124-136; DOI: 10.1200/JCO.19.01154
2. Hosomi Y et al. J Clin Oncol. 2020; 38: 115-123; DOI: 10.1200/JCO.19.01488
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Die Zahl der therapierbaren Treibermutationen beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs wächst stetig.
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