NSCLC: Bei wem die Checkpoint-Inhibition warten sollte

Patienten mit EGFR/ALK-positiven nicht-kleinzelligen Lungentumoren (NSCLC) waren bei nahezu allen Erstlinienstudien zur Immunonkologie ausgeschlossen, erklärte Prof. Loges. Der Grund: Im Vorfeld wurden Phase-2-Studien durchgeführt. Und hier zeigte sich die Wirkungslosigkeit einer PD1-Inhibition bei EGFR-mutierten Patienten (PD-L1 > 1 %), die noch nicht mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) behandelt worden waren.

Die zugrunde liegenden Mechanismen sind noch nicht in allen Details geklärt, werden aber zunehmend besser verstanden, erläuterte die Referentin. Zum einen ist die PD-L1-Expression bei Patienten mit EGFR-mutierten Karzinomen geringer als bei denjenigen mit EGFR-Wildtyp-Tumoren. Zum anderen ist das Tumormicroenvironment von EGFR-mutierten Tumoren „kalt“, das heißt es ist immunologisch weniger aktiv. Vermutlich ist dieser Punkt besonders bedeutsam, betonte Prof. Loges.

Das zeigt sich beispielsweise daran, dass nur wenige tumorinfiltrierende Lymphozyten nachweisbar sind. Nicht zuletzt ist auch die Tumormutationslast bei EGFR-mutierten Tumoren geringer als bei Karzinomen ohne diese Treibermutation. All das könnte einen Beitrag dazu leisten, dass PD(-L)1-Inhibitoren bei EGFR-positiven Tumoren schlechter wirken. Für die Expertin bleibt damit festzuhalten: „Bei EGFR/ALK-mutierten NSCLC gibt es keinen Stellenwert für PD(-L)1-Inhibitoren in der Erstlinie.“

Als erstes zielgerichtete Kinasehemmer nutzen

Patienten mit EGFR/ALK-Treibermutationen sollten stattdessen eine zielgerichtete Behandlung mit einem TKI erhalten. Tritt nach einer solchen Behandlung ein Progress auf, empfiehlt Prof. Loges, zunächst eine Re-Biopsie anzustreben, um den Resistenzmechanismus und die daraus resultierenden Therapieoptionen zu analysieren.

Soll eine Immuntherapie erfolgen, sei es sinnvoll, den Checkpoint-Hemmer gemeinsam mit einer anti­angiogenen, gegen VEGF gerichteten Therapie zu verabreichen. Das bei EGFR/ALK-mutierten Tumoren in hoher Konzentration vorliegende VEGF sei nämlich nicht nur ein proangiogener, sondern auch ein bedeutender immunsuppressiver Faktor.

Laut der Referentin kann in dieser Situation eine Therapie mit Carboplatin/Paclitaxel/Bevacizumab in Kombination mit dem Checkpoint-Inhibitor Atezolizumab erwogen werden. In der IMpower150-Studie hatte sich damit ein Überlebensvorteil gezeigt (medianes Gesamt­überleben [OS] 19,2 Monate vs. 14,7 Monate; HR 0,78; p = 0,02).