Targets richtig kombinieren

Antikörper-Wirkstoff-Konjuate (ADC) revolutionieren die Behandlung solider und hämatologischer Tumoren und wurden in den letzten 24 Jahren immer weiter verbessert, rekapitulierte Dr. Erika P. Hamilton vom Sarah Cannon Research Institute in Nashville. Offene Fragen betreffen vor allem Resistenzen und die Sequenz, in der man die Präparate am besten einsetzt.

Je nach Substanz unterscheidet sich, ob die Expression des Targets stark ins Gewicht fällt (z.B. Mirvetuximab-Soravtansin), überhaupt nicht (z.B. Enfortumab-Vedotin) oder nur eine sehr geringe Konzentration vorausgesetzt wird (z.B. Trastuzumab-Deruxtecan). „Die Verfeinerung von Biomarker-Assays, wo wir sie überhaupt brauchen, wird sich als sehr wichtig für die Patient:innenselektion erweisen“, prognostizierte die Onkologin. 

Verschiedene Mechanismen können eine Resistenz gegen ADC vermitteln. Dazu zählen:

• verminderte Expression oder Veränderung/Maskierung des Target
• verstärkter Effluxtransport oder sonstige Resistenz gegen das Toxin
• Veränderungen im intrazellulären Transport, Recycling und in lysosomaler Prozessierung

Das zuerst verabreichte ADC wirkt fast immer besser als Folgepräparate, schilderte die Referentin. Daten stützen dies konkret für beide Abfolgen von Trastuzumab-Deruxtecan und Sacituzumab-Govitecan (SG). 

Um Kreuzresistenzen vorzubeugen bringt ein Wechsel der Zielstruktur scheinbar mehr als ein anderes Toxin. Auf dem Annual ASCO 2024 präsentierten Forschende eine Studie, in der unter anderem Patient:innen mit metastasiertem TNBC Enfortumab-Vedotin erhielten. Dabei fiel das mediane progressionsfreie Überleben in den Subgruppen mit und ohne SG-Vortherapie identisch aus. „Ich möchte hervorheben, dass es sowohl ein neues Target, Nectin-4, als auch ein anderes Payload, MMAE, war“, ordnete die Expertin ein. 
Neues Payload soll innates Immunsystem modulieren

ADCs in der Entwicklung

Dr. Hamilton stellte darüber hinaus beispielhaft innovative Ansätze vor. Ein Gebiet sind bispezifische Antikörper, beispielsweise gegen EGFR/HER3 oder EGFR/cMet. „Ihr könnt euch vorstellen, dass es Resistenzen überwindet, wenn wir zwei Zellpopulationen gleichzeitig angehen“, kommentierte die Kollegin. Neue Linkervarianten können wiederum die Verträglichkeit verbessern oder mehr Toxin transportieren. 

Auch ADC mit neuartigen Payloads befinden sich in Entwicklung: So trägt XMT-2056 einen STING-Aktivator zur Modulation des innaten Immunsystems. Bei CX-2051 handelt es sich andererseits um einen sogenannten Probody gegen EPCAM, dessen Antigenbindestelle zunächst von einem Peptid verdeckt wird. Erst Proteasen in der Tumormikroumgebung sollen sie zugänglich machen.

„Wir stecken immer noch in den Kinderschuhen, was unser Verständnis von Resistenzen und Therapiesequenzen angeht“, fasste die Referentin zusammen. Man müsse zukünftig etwa besser begreifen, ob und wann die Expression des Zielmoleküls eine Rolle spielt, so Dr. Hamilton weiter. Im Bezug auf die Therapieabfolge erweise es sich vermutlich als essenziell, sowohl Target als auch Payload zu wechseln.

Quelle:
Hamilton EP. 2024 ASCO Annual Meeting; Vortrag „The ABCs of ADCs: What Does the Future Hold?“