Lungenkrebs Genetisches Profil von NSCLC und SCLC bei Nie-Rauchern analysiert

ESMO 2022 Autor: Josef Gulden

Aktuelle Daten deuten darauf hin, dass vor allem bei Nie-Rauchern mit vorliegenden Mutationen in der Lunge Feinstaub wie ein Promoter wirkt. Aktuelle Daten deuten darauf hin, dass vor allem bei Nie-Rauchern mit vorliegenden Mutationen in der Lunge Feinstaub wie ein Promoter wirkt. © krunja – stock.adobe.com

Schon länger wird Luftverschmutzung verdächtigt, Lungenkrebs zu fördern. Nun deuten aktuelle Daten darauf hin, dass vor allem bei Nie-Rauchern mit vorliegenden Mutationen in der Lunge Feinstaub wie ein Promoter wirkt. Zudem gibt es neue genetische Befunde, die auch die Entstehung von SCLC bei Nie-Rauchern erklären könnten.

NSCLC von Nie-Rauchern beherbergen sehr oft Mutationen im EGFR-Gen.Gleichzeitig besteht eine Assoziation zwischen Feinstaub und dem NSCLC-Risiko – einen Nachweis für eine kausale Rolle und einen entsprechenden Mechanismus für die Tumorentstehung kannte man aber bisher nicht. Prof. Dr. ­Charles ­Swanton, Francis Crick Institute, London, stellte eine große umweltepidemiologische Untersuchung vor, in der er und weitere Forschende die Daten von mehr als 460.000 Personen aus einer englischen Datenbank auswerteten. In ihrer Umgebungsluft wurde die Konzentration von 2,5 µm Feinstaub gemessen und mit dem Krebsrisiko korreliert.

Mit steigenden Partikelkonzentrationen nimmt demnach das Risiko für verschiedene maligne Tumoren zu – neben einem NSCLC mit EGFR-Mutationen auch für Mesotheliom (Hazard Ratio für die Zunahme je 1 µg/m3 partikuläres Material 1,19), Lungenkarzinom (HR 1,16), Analkarzinom (HR 1,23), Dünndarmkarzinom (HR 1,30), Glioblastom (HR 1,19), Karzinome von Lippen, Mundhöhle und Pharynx (HR 1,15) sowie Larynxkarzinom (HR 1,26).

Epidemiologische Daten beweisen jedoch noch keine kausale Beziehung. Deshalb untersuchten die Autor:innen normales Lungengewebe von 247 Probanden mit ultratiefen Sequenziermethoden. In bis zu einem Drittel dieser Proben fanden sie Treibermutationen in den Genen für EGFR und KRAS, ohne dass ein maligner Tumor nachweisbar gewesen wäre. In solchem gesunden Lungenepithel mit EGFR-Mutationen fanden sie aber Makrophagen-Reaktionen, wenn sie es feinem partikulärem Material ausgesetzt hatten. Zellen mit EGFR-Mutationen konnten dann eine Transformation zu Tumor-Vorläuferzellen durchmachen.

Biochemischer Marker identifiziert

Dazu passen Resultate aus Experimenten, die die Forschenden mit drei verschiedenen Mausmodellen durchführten: Darin erhöhte sich in Lungengewebe mit vorbestehenden EGFR- oder KRAS-Mutationen durch partikuläres Material dosisabhängig die Tumorlast. Als charakteristischer biochemischer Marker nach Exposition gegenüber dem partikulären Material indentifizierte die Gruppe um Prof. Swanton­ das Zytokin Interleukin-1β. Es ist offenbar für das inflammatorische Geschehen in solchem Gewebe verantwortlich; wurde es blockiert, so unterblieb die Bildung der Tumoren. Damit übereinstimmend finden sich auch bei Menschen, die mit Interleukin-1β-Inhibitoren behandelt werden – etwa bei rheumatischen Erkrankungen –, weniger Lungentumoren.

Ein vorläufiges Modell für die Ätiologie EGFR-mutierter Lungentumoren vor allem bei Nie-Rauchern sieht damit laut Prof. ­Swanton so aus: Potenziell onkogene Mutationen, wie sie sich durch den Alterungsprozess bei immer mehr Menschen – in wenigen Zellen – finden, wären demzufolge eine zwar notwendige, aber allein noch nicht hinreichende Voraussetzung für die Tumorbildung. Zusätzlich können physikalische Reize bei bereits vorliegenden Mutationen als Promotor wirken und eine inflammatorische Reaktion auslösen, die potenziell zur malignen Entartung der Zellen führen.

Derartige Modelle für die Entstehung von Tumoren wurden bereits vor 70 Jahren propagiert, und diese Befunde sprechen auf alle Fälle für eine weitere Reduktion der Luftverschmutzung. Wenn dieser Mechanismus gesichert wäre und man besonders gefährdete Patient:innen rechtzeitig identifizieren könnte, ließe sich auch über eine molekular basierte Krebsprävention in Form antiinflammatorischer Medikamente nachdenken, so der Experte.

Auch Menschen mit SCLC sind in der Mehrheit starke Raucher, eine Eigenschaft, die aber 6–8 % von ihnen fehlt. In einer retrospektiven Analyse wurden solche Tumoren genetisch untersucht: Eine Studiengruppe um Prof. Dr. ­Michael S. Oh, North­western Memorial Hospital, Los Angeles, wertete Daten und Tumormaterial von 54 Nie-Rauchenden mit SCLC aus und verglich sie mit 608 Patient:innen, die in der Vergangenheit oder zum Diagnosezeitpunkt rauchten. Die Sequenzierung des Tumorgewebes mit einem DNA-Panel für über 600 Gene sowie des gesamten Exoms anhand von RNA – was auch die Identifizierung infiltrierender Immunzellen gestattete – wurde durch die immunhistochemische Bestimmung der PD-L1-Expression ergänzt.

„Verglichen mit den aktuellen oder früheren Rauchern“, erklärte Prof. Oh, „waren die Nie-Raucher häufiger weiblich mit 70,4 % vs. 55,1 % (p = 0,031) und beherbergten in ihren Tumoren seltener TP53-Mutationen (59,3 % vs. 85,2 %; p < 0,001), nicht aber RB1-Mutationen (57,4 % vs. 62,7 %; p = 0,600)“. Dagegen fanden sich bei den Nie-Rauchern signifikant häufiger Mutationen im Gen für EGFR (25,9 % vs. 2,6 %; p < 0,001) und für PIK3CA­ (14,8 % vs. 3,6 %; p = 0,022) und tendenziell häufiger auch in den Genen FGF4 (7,4 % vs. 1,6 %; p = 0,100) und NF1 (7,4 % vs. 1,3 %; p = 0,092). Genfusionen traten selten und bei Rauchern und Nie-Rauchern gleich häufig auf.

Weiterhin war bei den Nie-Rauchern die Tumor-Mutationslast geringer (2,59/Mb vs. 4,99/Mb; p < 0,001) und die PD-L1-Expression tendenziell häufiger positiv (20 % vs. 9 %; p = 0,086). Dazu passend fand sich seltener eine Infiltration mit Immunzellen (median 2 % vs. 10 %; p = 0,008), vor allem wiesen die Forschenden weniger CD4- und CD8-positive Zellen und mehr Makrophagen nach.

Nie-Rauchende und Rauchende mit SCLC zeigen also charakteris­tische Unterschiede in der Mutationslandschaft ihrer Tumoren; insbesondere enthalten die von Ersteren häufiger onkogene Treibermutationen etwa in EGFR und PIK3CA sowie ein weniger immunogenes Microenvironment. Möglicherweise, so Prof. Oh, stellen diese SCLC-Erkrankungen von Nie-Rauchenden eine distinkte, durch besondere genomische Eigenschaften charakterisierte Entität dar. Eventuell empfiehlt sich hier eine andere Behandlung, etwa mit zielgerichteten Therapien gegen EGFR oder PIK3CA. 

Quellen:
1. Swanton C et al. ESMO 2022; Abstract LBA1
2. Oh MS et al. ESMO 2022; Abstract 1529MO