Es gilt als relativ gesichert, dass eine suppressive Tumormikroumgebung, T-Zell-Dysfunktionen und Toxizitäten die Wechselwirkung zwischen CAR-T-Zellen und Tumorgewebe beeinflussen können. „Unsere Vorstellungen über die Auswirkungen des Mikrobioms sowohl auf den Tumor als auch auf die CAR-T-Zellen sind dagegen noch sehr rudimentär“, eröffnete Prof. Dr. Maik Luu, Universitätsklinikum Würzburg. Das Mikrobiom im Darm von Patient:innen werde beeinflusst durch die Zusammensetzung der Arten, durch iatrogene Einflüsse wie eine Antibiotikabehandlung und überdies potenziell durch Bakteriophagen. Indem man Responder:innen auf eine Immuntherapie identifiziert, ließen sich durch die Transplantation von Mikroben aus deren Fäzes neue Strategien zur Modulation der Therapie entwickeln.

Eine wichtige Frage bleibt, so der Experte, ob die erwünschten Effekte das Mikrobiom als Ganzes erfordern oder ob sich seine Komplexität auf die Gabe einzelner „Postbiotics“, etwa bestimmter bakterieller Stoffwechselprodukte, reduzieren lässt. Screent man seltene Spezies aus dem Darm von Ansprechenden, so findet man etwa regelmäßig das Bakterium Megasphaera massiliensis, zu dessen Metaboliten die kurzkettige Fettsäure Pentanoat zählt. Diese wiederum kann die zytotoxische Aktivität von CD8⁺ CAR-T-Zellen verstärken und im Tierexperiment das Wachstum maligner Tumoren unter zellulärer Therapie verlangsamen.

Pentanoat verstärkt CAR-T-Wirkung

Bei Patient:innen, die mit CAR-T-Zellen behandelt wurden, waren die Konzentrationen von Pentanoat im Stuhl hochgradig mit einem längeren progressionsfreien Überleben sowie einem OS-Vorteil assoziiert – im Gegensatz zu anderen kurzkettigen Fettsäuren. Das Molekül lässt sich schon bei der Herstellung ausnutzen: Gibt man Pentanoat noch vor der Implantation des CAR-Vektors zu den T-Lymphozyten, so wird dadurch die zytotoxische Aktivität der transformierten Zellen und deren Zytokinproduktion stark erhöht. 

Im Tiermodell des Multiplen Myeloms verlängert sich das Überleben der mit den modifizierten CAR-T-Zellen behandelten Tiere gegenüber der konventionellen Zelltherapie bzw. das Wachstum des Tumors wurde stärker gebremst. Gleiches galt auch für Modelle solider Tumoren wie Kolorektal- oder Pankreaskarzinomen. Zum Mechanismus dieses Zusammenspiels ist bisher bekannt, dass Pentanoat über den Citratzyklus den Zellstoffwechsel beeinflusst und durch einen metabolisch-epigenetischen Crosstalk die Expression von Effektorgenen aktivieren kann.

Vor einer routinemäßigen Anwendung müssen noch klinische Tests das Konzept erhärten. Dennoch kann  es Prof. Luu zufolge als Blaupause zur Identifizierung weiterer Metaboliten von kommensalen Bakterien dienen, die sich in der Therapie nicht nur von Tumoren, sondern auch von Autoimmun-, entzündlichen und Infektionskrankheiten nutzen lassen könnten.

Quelle:
Luu M et al. 7th European CAR T-cell Meeting; Vortrag „Microbiome-derived metabolites guide patient outcomes prediction and CAR-T cell engineering“