Aldosteron-Synthase-Hemmer erfolgreich getestet

Bei etwa 10–20 % der Menschen mit einer arteriellen Hypertonie ist der erhöhte Blutdruck therapieresistent. Das heißt, er sinkt trotz Lebensstiländerung und maximaler Dosis von drei oder mehr Antihypertensiva inklusive eines Diuretikums nicht unter 130/80 mmHg. Zukünftig kann diesen Patienten möglicherweise mit Baxdrostat geholfen werden. Baxdrostat schließt eine entscheidende Therapielücke, Ursache für die Behandlungsresistenz ist nämlich häufig eine übermäßige Aldosteronproduktion, wie Dr. Michel Azizi von der Université Paris Cité erklärt.¹ Spironolacton kann dieses Problem nur bedingt lösen: Da der nicht-selektive Aldosteron-Rezeptorantagonist auch andere Steroidrezeptoren anspricht, sind seinem Einsatz aufgrund von Nebenwirkungen Grenzen gesetzt. Das Small Molecule Baxdrostat reduziert dagegen die Aldosteronproduktion in der Nebenniere, indem es das hierfür verantwortliche Enzym hemmt.² 

Die pharmakologische Inhibition der Aldosteron-Synthase galt bislang als schwierig, da ein strukturell nahezu identisches Enzym den letzten Schritt der Cortisolsynthese katalysiert, erläutern  Dr. Mason Freeman von CinCor Pharma und Kollegen.³ Nicht-selektive Aldosteron-Synthase-Hemmer würden infolge einer Kreuzreaktion die Cortisolproduktion zu stark einschränken. Baxdrostat löst nun dieses Problem, indem es die Aldosteron-Synthase hoch selektiv stärker hemmt. Den neuen Wirkstoff testete das Team um Dr. Freeman im Rahmen einer Dosisfindungsstudie an 275 Erwachsenen mit einer therapieresistenten Hypertonie gegen Placebo, 248 konnten ausgewertet werden.

Im Studienkollektiv reduzierte das Small Molecule den Aldosteronspiegel der Behandelten um 40–60 %, beeinträchtigte aber deren Cortisolspiegel nicht. Die einmal tägliche Behandlung mit 1 bzw. 2 mg Baxdrostat zusätzlich zur vorbestehenden antihypertensiven Therapie senkte innerhalb von drei Monaten den systolischen Blutdruck der Studienteilnehmenden gegenüber Placebo deutlich (-8,1 mmHg bzw. -11,0 mmHg). 

Der Wirkstoff wurde insgesamt gut vertragen – es traten nur wenige Fälle einer reversiblen Hyperkaliämie auf. Dr. Azizi geht allerdings davon aus, dass das Hyperkaliämierisiko durch den Ausschluss von Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion unterschätzt wurde. Größere und längerfristig angelegte Studien müssen nun die Sicherheit und die blutdrucksenkende Effektivität von Baxdrostat – insbesondere im Vergleich zu anderen Mineralokortikoidantagonisten – prüfen.

Quellen: 1. Azizi M. N Engl J Med 2023; 388: 61-463; DOI: 10.1056/NEJMe221614 / 2. Leopold JA, Ingelfinger JR. N Engl J Med 2023; 388: 464-467; DOI: 10.1056/NEJMe2213559 / 3. Freeman MW et al. N Engl J Med 2023; 388:395-405; DOI: 10.1056/NEJMoa2213169