Brigatinib und Entrectinib eröffnen weitere Pfade bei ALK-, ROS- und RET-mutiertem NSCLC

Ein Standard beim NSCLC mit ALK-Translokation ist der Zweitgenerations-ALK-Inhibitor Alectinib, der auch eine gute Liquor-Gängigkeit und damit Wirksamkeit gegen Hirnmetastasen aufweist. Allerdings entwickeln die meisten Patient:innen eine Progression. Obwohl es Belege für eine erfolgreiche Behandlung mit anderen ALK-Hemmern gibt, wurde diese noch kaum untersucht.

Prof. Dr. Dr. Sai-Hong­ Ou von der University of California in Irvine präsentierte eine integrierte Analyse zweier Phase-2-Studien, in denen NSCLC-Erkrankte nach Progression unter Alectinib einen ALK-Inhibitor der zweiten Generation – Brigatinib – erhalten hatten.¹ In ALTA-2 waren 86, in eine Kohorte der in Japan durchgeführten J-ALTA-Studie 47 Personen eingeschlossen worden.

Gesamtüberleben unter Brigatinib noch nicht erreicht

Knapp 80 % der Betroffenen in dieser integrierten Population waren unter 65 Jahre alt, etwa die Hälfte hatte zu Beginn Hirnmetastasen, und fast alle litten an einer Erkrankung im Stadium IV. 58 % hatten vorher nur Alectinib erhalten, die übrigen die Substanz in Kombination mit Crizotinib; bei einem knappen Drittel war auch eine Chemotherapie gegeben worden. 72 % hatten auf Alectinib ein komplettes oder partielles Ansprechen gezeigt.

Nach einem medianen Follow-up von 11,1 Monaten betrug die Rate an bestätigten Remissionen 30,8 % – darunter eine komplette und 40 partielle. Die mediane Dauer des Ansprechens bezifferte der Referent mit 9,2 Monaten und das mediane PFS mit 5,2 Monaten. Beim Gesamtüberleben war der Medianwert noch nicht erreicht.

Unter den Teilnehmenden mit Hirnmetastasen betrug die intrakranielle Ansprechrate 13,6 % mit sechs kompletten und drei partiellen Remissionen. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale detektiert; 12 % der Patient:innen mussten die Therapie wegen Nebenwirkungen abbrechen.

Genetische Rearrangements des ROS1-Gens führen zur Bildung ­konstitutiv aktiver Fusionsproteine, die als onkogene Treiber fungieren und gehemmt werden können. Der NTRK-Inhibitor Entrectinib ist zur Behandlung von NTRK-Fusions-positiven Tumoren zugelassen, darüber hinaus aber auch für Erkrankte mit ROS1-Fusions-positivem NSCLC. Letztere Zulassung basierte auf einer integrierten Analyse der drei Phase-1/2-Studien STARTRK-1, STARTRK-2 und ALKA-372-001. Darin hatte die Therapie mit Entrectinib bei insgesamt 161 Personen mit RET-Fusion eine objektive Ansprechrate von 67 % erzielt. Die mediane Nachbeobachtungsdauer von damals 15,8 Monaten hat sich mittlerweile auf 37,8 Monate mehr als verdoppelt, und die neuen Resultate stellte Prof. Dr. Yun Fan vom Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou, vor.²

Die ORR betrug 67,4 %; die Referentin bezifferte die ORR für die 60 Teilnehmenden mit Hirnmetastasen mit 63,3 % und für die 67 Patient:innen, die den Inhibitor in der Erstlinie erhalten hatten, mit 68,7 ­%.­­­­ ­­­­­Die mediane Dauer der Remissionen betrug in diesen drei Subgruppen 20,4 Monate, 14,6 Monate und 35,6 Monate. Das mediane PFS belief sich auf 16,8 Monate, 11,8 Monate und 17,7 Monate, das mediane OS auf 44,1 Monate, 28,3 Monate und 47,7 Monate. Auch nach mehr als drei Jahren ist der Nutzen von Entrectinib also noch deutlich erkennbar, so Prof. Fan – und das bei handhabbarer Verträglichkeit: Ein Erkrankter starb zwar an Nebenwirkungen, ansonsten waren die auftretenden Toxizitäten überwiegend vom Grad 1 oder 2. 7 % der Teilnehmenden mussten die Behandlung abbrechen. 

Quellen:
1. Ou SH. IASLC WCLC 2022; Abstract MA13.03
2. Fan Y. IASLC WCLC 2022; Abstract MA13.04 I ASLC 2022 World Conference on Lung Cancer