Brustkrebs: Erwartungen an duale mTOR-Inhibition geplatzt

Everolimus verstärkt die Wirkung der endokrinen Therapie beim hormonrezeptorpositiven (HR+) Brustkrebs. Resistenzen sind u.a. dadurch bedingt, dass dieser Inhibitor nur den mTORC1-Komplex hemmt, nicht aber mTORC2. Letzterer kann daher die Wirkung von Everolimus umgehen und die Tumorproliferation wieder ankurbeln.

Ein Ausweg wäre möglicherweise die Gabe des neuartigen Inhibitors Vistusertib, der beide mTOR-Enzyme hemmt und Everolimus in präklinischen Versuchen überlegen war. In der randomisierten Phase-II-Studie MANTA wurden daher die zwei Hemmstoffe direkt verglichen.

Die Studie umfasste 333 postmenopausale Patientinnen mit östrogenrezeptorpositivem Mammakarzinom, das nach einer Behandlung mit einem Aromatasehemmer progredient war. Die Teilnehmerinnen wurden im Verhältnis 2:3:3:2 in vier Studienarme randomisiert und erhielten:

• Fulvestrant alleine,
• Fulvestrant mit täglichem Vistusertib oder
• mit intermittierendem Vistusertib (an zwei Tagen jeder Woche) bzw.
• Fulvestrant plus Everolimus.

Die Frauen bekamen die Therapien bis zum Auftreten einer Tumorprogression oder nicht akzeptabler Nebenwirkungen.

Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Die Medianwerte lagen bei 5,4 Monaten für Fulvestrant-Mono, bei 7,6 bzw. 8,0 Monaten für die beiden Vistusertib-Arme und bei 12,3 Monaten für den Everolimus-Arm. Die vistusertibhaltigen Regime unterschieden sich nicht signifikant von der Fulvestrant-Monotherapie (Hazard Ratio 0,88 bzw. 0,79; p = 0,46 bzw. 0,16). Im Vergleich von Vistusertib täglich und Everolimus war der mTORC1-Hemmer jedoch klar im Vorteil (in beiden Fällen HR 0,63; p = 0,01).

Daten zum Gesamtüberleben noch begrenzt aussagefähig

Beim sekundären Endpunkt Gesamtüberleben zeigte der Everolimus-Arm eine Tendenz zur Überlegenheit gegenüber der Fulvestrant-Monotherapie (HR 0,56; p = 0,09) und war signifikant besser als Fulvestrant plus tägliches Vistusertib (HR 0,49; p = 0,02). Da beim Gesamtüberleben erst 30 % aller Ereignisse erreicht sind, sollte auf ein längeres Follow-up gewartet werden, schreiben die Wissenschaftler.

Grund für schlechtes Outcome ist nicht eindeutig geklärt

Allerdings ist der Studienausgang eindeutig negativ, denn Vistusertib war tendenziell schlechter als Everolimus. Über die zugrunde liegenden Mechanismen kann man derzeit nur spekulieren, so die Autoren: Es könnte sein, dass mTORC2 nicht die Rolle spielt, die man ihm ursprünglich zugeschrieben hatte. Vielleicht sind aber auch die in Phase I eruierten Dosierungen von Vistusertib, die anhand der Toxizität titriert wurden, nicht ausreichend, um mTORC1 adäquat zu hemmen.

Quelle: Schmid P et al. JAMA Oncol 2019; doi: 10.1001/jamaoncol.2019.2526