Brustkrebs: Platin plus PARP-Hemmer – kann das gut gehen?

Für Mammakarzinome, die auf einer Keimbahnmutation in BRCA1 oder 2 (gBRCA1/2) basieren, ist eine erhöhte Sensitivität gegenüber einer platinbasierten Chemotherapie sowie einer PARP-Inhibition belegt, betonte Professor Dr. Véronique Diéras, Institut Curie, Paris. Aus diesem Grund biete sich eine Kombinationstherapie theo­retisch an. Frühere Studien hatten jedoch eine deutlich erhöhte Myelosuppression gezeigt. Eine mögliche Ursache: das PARP-Trapping.

Vor diesem Hintergrund schien der PARP-Inhibitor Veliparib – ein eher schwacher PARP-Trapper – ein geeigneter Kombinationspartner zu sein. Die aktuellen Daten der Phase-3-Studie BROCADE 3 unterstützen diese Vermutung, erläuterte die Referentin. Für die Studie wurden insgesamt 513 Patientinnen mit gBRCA1/2-Mutation und fortgeschrittenem HER2-negativem Mammakarzinom 2:1 randomisiert. Sie erhielten Carboplatin/Paclitaxel ± Veliparib (120 mg zweimal täglich). Die Therapie erfolgte bis zur Progression. Wurde die Chemotherapie vorzeitig beendet, wurde Veliparib als Monotherapie fortgeführt. Diese Option bestand auch für die Patientinnen im Kontrollarm.

Effekt der Prüfmedikation offenbar lang anhaltend

Die Dosierung von Veliparib wurde für die Monotherapie auf zunächst 300 mg zweimal täglich erhöht und bei guter Verträglichkeit auf 400 mg zweimal täglich. In Kombination mit Carboplatin (AUC6, T.1) und Paclitaxel (80 mg/m² pro Woche) betrug die Veliparibdosis 120 mg zweimal täglich, Tag 2–5).

Beim primären Studienendpunkt, dem progressionsfreien Überleben (PFS), zeigten sich trotz optionalen Cross-overs klare Vorteile für die Patientinnen im Veliparibarm. Diese blieben im Median fast zwei Monate länger ohne Progression (14,5 Monate vs. 12,6 Monate; HR 0,71; p = 0,002). Nach drei Jahren waren im Prüfarm noch mehr als doppelt so viele Frauen progressionsfrei (26 % vs. 11 %). Dies, so Prof. Diéras, deute auf einen anhaltenden Effekt durch die zusätzliche Gabe von Veliparib hin.

Auch ein unabhängiges Expertenkomitee bestätigte den medianen PFS-Vorteil (HR 0,7; p = 0,005). Der Benefit in der Progressionsfreiheit zeigte sich konsistent in den untersuchten Subgruppen – unter anderem unabhängig vom HR-Status, einer BRCA1/2-Mutation und der Vorbehandlung.

Beim Gesamtüberleben zeigt sich ein Trend

Bemerkenswert sei, dass die objektive Ansprechrate (ORR) in beiden Studienarmen mit etwa 75 % hoch war, so die Expertin. Die Überlebensdaten sind noch nicht reif. Hier zeigt die Interimsanalyse einen numerischen Vorteil für Veliparib beim medianen Gesamtüberleben (33,5 Monate vs. 28,2 Monate; HR 0,95; p = 0,67). Allerdings hatten 44 % der Patientinnen im Kontroll­arm Veliparib als erste Folgetherapie erhalten. Deutliche Vorteile wurden zudem im Veliparibarm beim PFS2 mit median 21,3 Monaten vs. 17,4 Monate sichtbar (HR 0,76).