Checkpoint-Hemmung rund um die OP

Perioperative Strategien spielen für die Behandlung von Speiseröhren- und Magenkrebs eine wichtige Rolle. So verbesserte die neoadjuvante Radiochemotherapie die Langzeitprognose von Patienten mit lokal fortgeschrittenen Tumoren des Ösophagus oder gastroösophagealem Übergangs (GEJ) gegenüber einer alleinigen Operation. Dies galt vor allem für Erkrankte mit einem Plattenepithelkarzinom (SCC).¹

Mehr und mehr findet nun auch die Immuntherapie ihren Platz in dieser Situation. Geprüft wurde das Konzept z.B. in der Phase-3-Studie CheckMate 577: Die Autoren randomisierten eine Gruppe nach einer neoadjuvanten Standardbehandlung plus Operation zu einer adjuvanten Checkpoint-Inhibition mit Nivolumab für ein Jahr, wenn sie keine pathologische Remission erreichten.² Wie Privatdozentin Dr. Anna Dorothea­ Wagner von der Universität Lausanne berichtete, verlängerte sich dadurch das mediane krankheitsfreie Überleben gegenüber Placebo mit 22,4 Monaten vs. 11 Monaten deutlich (HR 0,69; 95%-KI 0,56–0,86; p < 0,001). Personen mit SCC-Histologie profitierten stärker als solche mit einem Adenokarzinom.

Neoadjuvante Immuntherapie ist sicher einsetzbar

Diskutiert wird, ob überhaupt neoadjuvant bestrahlt werden soll. Denn dadurch kommt es zu etwas mehr chirurgischen Komplikationen, insbesondere der Lunge, als unter einer alleinigen präoperativen Chemotherapie. Die Autoren der Neo-AEGIS-Studie fanden keinen Hinweis auf eine Unterlegenheit hinsichtlich des Gesamtüberlebens, wenn bei Patienten mit Adenokarzinomen des Ösophagus (EAC) oder GEJ neoadjuvant auf die Radiatio verzichtet wurde.³ Allerdings zeigten weniger Teilnehmer eine radiologische Regression.

Nach den Ergebnissen einer Phase-2-Untersuchung kann Pembrolizumab sicher in die perioperative Behandlung von EAC integriert werden⁴. In der Studie bestand die Induktion aus dem Checkpoint-Inhibitor und Taxan/Carboplatin, gefolgt von der neoadjuvanten Radiochemotherapie plus Pembrolizumab. Nach der Resektion erhielten die Erkrankten den Antikörper für ein Jahr. In einer ersten Auswertung war die Rate des majoren pathologischen Ansprechens mit und ohne präoperativem Pembrolizumab etwa gleich. Die Wirksamkeit muss in Studien mit größerer Patientenzahl beurteilt werden, betonte die Referentin.

Prädiktive Marker für PD-L1-Status noch nicht etabliert

Für Personen mit operablen Adenokarzinomen des Magens ist die perioperative Chemotherapie mit FLOT* der Standard. In der Phase-3-Studie MATTERHORN wird placebokontrolliert die Hinzunahme von Durvalumab und in DANTE von Atezolizumab untersucht. Im nächsten Jahr werden bereits die Ergebnisse der KEYNOTE-585-Studie erwartet, in der Patienten mit lokal fortgeschrittenen operablen Tumoren des Magens und GEJ perioperativ Pembrolizumab zusätzlich zu zwei verschiedenen Chemotherapien erhalten. Dr. ­Wagner erhofft sich einen Nutzen von der zusätzlichen Antikörper-Gabe. Es wäre zu begrüßen, wenn ähnlich wie beim Lungenkrebs auch für das Magenkarzinom prädiktive Biomarker wie der PD-L1-Status etabliert werden könnten.

Bekannt ist, dass sich bestimmte Subtypen besonders für die Immuntherapie eignen. Diese umfassen HER2+ Tumoren, die in der Gruppe der chromosomeninstabilen Karzinome zu finden sind, sowie solche mit hoher Mikrosatelliteninstabilität und einer Assoziation zum Eppstein-Barr-Virus. Die Daten der PETRARCA-Studie belegten laut der Kollegin, dass sich das progressionsfreie Überleben von Erkrankten mit HER2+ Magenkrebs durch Hinzunahme von Trastuzumab und Pertuzumab zur FLOT-Chemotherapie verlängern lässt.

Forscher prüfen zurzeit in der Studie EORTC 1203 INNOVATION die Wirksamkeit einer perioperativen Zytostatika-Gabe alleine oder in Kombination mit Trastuzumab +/- Pertuzumab. In diesem Jahr wurden bereits die Ergebnisse der KEYNOTE-­811-Studie präsentiert. Darin führte die Behandlung aus Pembrolizumab plus Trastuzumab zusätzlich zur palliativen Chemotherapie in der Erstlinie des metastasierten HER2+ Magenkarzinoms zu verbesserten Ansprechraten und einem tieferen Ansprechen.⁵

* Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin und Docetaxel

Quellen:
1. Eyck BM et al. J Clin Oncol 2021; 39: 1995-2004; DOI: 10.1200/JCO.20.03614
2. Kelly RJ et al. N Engl J Med; 384: 1191-1203; DOI: 10.1056/NEJMoa2032125
3. Reynolds JV et al. ASCO Annual Meeting 2021; Abstract 4004
4. Shah MA et al. ASCO Annual Meeting 2021; Abstract 4005
5. Janjigian YY et al. ASCO Annual Meeting 2021; Abstract TPS4146

Wagner AD et al. DGHO-Jahrestagung 2021; Stellenwert der Immuntherapie in der Therapie des lokalisierten und metastasierten Magen/Ösophagus-Ca
DGHO Jahrestagung 2021