COSMIC-313: Kann sich eine Tripletherapie bei fortgeschrittenen RCC durchsetzen?

Sowohl die Kombination aus dem Checkpoint-Inhibitor Nivolumab und dem Tyrosinkinase-Inhibitor Cabozantinib als auch Nivolumab zusammen mit dem CTLA4-Inhibitor Ipilimumab gehören in der Erstlinie fortgeschrittener Nierenzellkarzinome (RCC) zum Standard. Was in diesem Setting das Triple aus Cabozantinib (C), Nivolumab (N) und Ipilimumab (I) bei Patient:innen mit intermediärem oder hohem Risiko bringt, untersuchten Forschende um Prof. Dr. ­Toni Choueiri­, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, in der Phase-3-Studie COSMIC-313.

Zum ersten Mal wurde als Vergleichsarm eine duale Immuntherapie verwendet: So randomisierten die Forschenden die 855 Patient:innen entweder zu dem Dreierregime oder zu der dualen Immuntherapie aus Nivolumab und Ipilimumab. Den primären Endpunkt bildete das im verblindeten Review radiologisch beurteilte progressionsfreie Überleben gemäß RECIST 1.1 bei den ersten 550 randomisierten Teilnehmenden (PITT-Population).

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, C/N/I verlängerte das PFS signifikant mit einer Hazard Ratio von 0,73 (95%-KI: 0,57–0,94; p = 0,013). Bei den Patient:innen, die sowohl die Immun- als auch die zielgerichtete Therapie erhalten hatten, war das mediane PFS zum Zeitpunkt der Auswertung noch nicht erreicht, im N/I-Arm betrug es 11,3 Monate. Während der Präsentation der Daten im Rahmen des Presidential Symposiums III betonte Prof. ­Choueiri  die frühe Trennung der Kaplan-Meier-Kurven und die Plateaubildung nach etwa einem Jahr. Die PFS-Vorteile traten in allen untersuchten Subgruppen auf.

Die Gesamtansprechrate (ORR) in der PITT betrug 43 % im Prüf­arm und 36 % in der Kontrolle. Die Waterfall-Plots ergaben bei 90 % der mit dem Dreierregime behandelten Patient:innen und bei 75 % unter dualer Therapie reduzierte Läsionen jeglicher Größenordnung. Die mediane Dauer des Ansprechens war in beiden Armen noch nicht erreicht.

Entgegen der Erwartungen profitierte die Gruppe mit intermediärem Risiko (IMDC) mit einer HR von 0,63 deutlich von dem Triple, die Patient:innen mit hohem Risiko jedoch gar nicht. Letztere überlebten ohne Cabozantinib sogar länger progressionsfrei. „Genau deshalb machen wir klinische Studien“, kommentierte der Referent.

Die Nebenwirkungen der Tripletherapie waren erwartungsgemäß erheblich mit 73 % Grad-3/4-Nebenwirkungen im Vergleich zu 41 % unter N/I, wobei Prof. Choueiri das Nebenwirkungsprofil als handhabbar bezeichnete. Hoch dosierte Kortikosteroide kamen bei 58 % der Erkrankten im Prüfarm und 35 % in der Kontrollgruppe zum Einsatz. In beiden Studienarmen gab es drei therapiebedingte Todesfälle.

Toxizität der Tripletherapie limitiert Durchführbarkeit

Für den sekundären Endpunkt Gesamtüberleben werden die Patient:innen weiter nachverfolgt. Die fehlenden OS-Daten waren es auch, die dem Diskutanten der Studiendaten, Professor Sumanta Kumar­ Pal, City of Hope, Duarte, noch fehlten. Positiv hob er hervor, dass COSMIC-313 einen aktuellen Therapiestandard als Vergleichsarm einsetzte.

Mit Blick auf die Daten zum Ansprechen verwies Prof. Pal darauf, dass in beiden Studienarmen die Rate an kompletten Remissionen mit 3 % sehr gering war. Außerdem lenkte er die Aufmerksamkeit darauf, dass mehr Patient:innen im N/I-Arm ein tiefes Therapieansprechen entwickelten. Die Suche nach möglichen Ursachen hierfür führte der Kollege zur nicht unerheblichen Toxizität der Tripletherapie, die zu hohen Kortikosteroidgaben sowie v.a. zu Dosiskompromissen und Abbrüchen führte. Nur 58 % der Teilnehmenden bekamen im Prüfarm die vier planmäßigen Gaben Ipilimumab (73 % unter N/I).

Die Zuordnung der Nebenwirkungen bei einer Dreierkombination mit überlappenden Toxizitäten sei schwierig, so Prof. Pal. Wünschenswert seien Biomarker zur Selektion der Patient:innen, die eine so aggressive Therapie benötigten, sowie neue Substanzen mit neuem Wirkmechanismus und ohne mit Nivolumab und Ipilimumab überlappenden Nebenwirkungen.

Quellen:
Choueiri TK et al. ESMO Congress 2022; Abstract LBA8; Annals of Oncology 2022; 33: S808-S869; DOI: 10.1016/annonc/annonc1089
ESMO Congress 2022