Fortgeschrittenes RCC: Inhibition von Checkpoint und VEGFR verfestigt sich

In der unverblindeten Phase-3-Studie Keynote-426 hatte man die Kombination aus Pembrolizumab und Axitinib als Erstlinie bei Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligen Nierenzellkarzinom (RCC) im Vergleich zur Monotherapie mit Sunitinib untersucht. Die positiven Ergebnisse zugunsten der Kombination führten zur Zulassung in der Indikation bei allen IMDC-Risikogruppen (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium).

Professor Dr. Brian­ Rini­ vom Vanderbilt-Ingram Cancer Center in Nashville präsentierte nun die finalen Daten.¹ Laut seiner Aussage ist dies das längste Follow-up einer Studie zur Kombination von Checkpoint- und VEGF(R)-Inhibitoren in der Erstlinie des klarzelligen RCC mit einer medianen Nachbeobachtung von 42,8 Monaten, mindestens aber 35,6 Monaten. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts waren 44,7 % der Patienten unter Pembrolizumab plus Axitinib gestorben, in der Kontrolle 52,4 %.

Nach dreieinhalb Jahren blieb der Überlebensvorteil für den PD1- und VEGFR-Inhibitor bestehen. Das mediane Gesamt­überleben (OS) sowie das progressionsfreie Überleben (PFS) waren unter der Kombination signifikant länger als unter alleinigem Sunitinib. So lag das mediane OS im Interventionsarm bei 45,7 Monaten versus 40,1 Monate in der Kontrollgruppe (Hazard Ratio [HR] 0,73; 95%-KI 0,60–0,88; p < 0,001). Bezüglich des Gesamtüberlebens beobachteten die Wissenschaftler eine frühe Trennung der Kurven, die anschließend dauerhaft getrennt weiter verliefen, erklärte Prof. Rini­. Er betonte, dass der Unterschied nach Ende der auf zwei Jahre, respektive auf 35 Zyklen begrenzten Therapie mit Pembrolizumab bestehen blieb. „Nach drei Jahren betrug die Gesamtüberlebensrate 63 % unter der Kombination und 54 % unter Sunitinib.“

Auch die Daten zum medianen PFS fielen mit 15,7 Monaten versus 11,1 Monate zugunsten der Kombination aus (HR 0,68; 95%-KI 0,58–0,80; p < 0,0001). Nach 42 Monaten lebten 25,1 % der mit Pembrolizumab und Axitinib behandelten Patienten progressionsfrei, im Kontrollarm hingegen 10,6 %. Die Gesamtansprechrate betrug 60,4 % bzw. 39,6 % (p < 0,0001). Eine komplette Remission erreichten 10 % und 3,5 %.

In der Kombinationsgruppe hatte mit 47,2 % etwa die Hälfte der Teilnehmenden eine nachfolgende antitumorale Therapie erhalten. Bei den mit Sunitinib Behandelten waren es 65,5 %. Neue Sicherheitssignale seien nicht beobachtet worden, sagte Prof. Rini­. Entsprechend lasse sich anhand der finalen Analyse die Bedeutung von Pembrolizumab plus Axitinib als Erstlinienstandard beim klarzelligen RCC unterstreichen.

Mit CLEAR existiert zudem eine unverblindete dreiarmige Phase-3-Studie, in welcher man – 1:1:1 randomisiert – Lenvatinib plus Pembrolizumab sowie Lenvatinib plus Everolimus gegen Sunitinib bei 1069 Erkrankten untersucht hatte. Die Firstline-Therapie der erstgenannten Kombination verlängerte PFS und OS von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom gegenüber der Monotherapie signifikant. Lenvatinib/Everolimus erwirkte lediglich einen Vorteil bzgl. des PFS.² Wie in Keynote-426 ließ man die Immuntherapie mit Pembrolizumab über maximal 35 Zyklen bzw. zwei Jahre laufen.

Spannend an den von Dr. Robert­ J. Motzer­, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, vorgestellten Zahlen waren vor allem jene Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) unter den drei Regimen.³ In CLEAR kamen dazu folgenden Fragebögen zur Anwendung:

• FKSI-DRS, Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Cancer Symptom Index – Disease Related Symptoms, mit dem sich neun für RCC-Erkrankte wichtige Symptome abfragen lassen
• EORTC QlQ-C30, European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire – Core 30, der 30 Fragen zur Beurteilung der Lebensqualität onkologischer Patienten enthält
• EQ-5D-3L, European Quality Five Dimensional Questionnaire, zur Einschätzung der Lebensqualität onkologischer Patienten in fünf Dimensionen

Die Teilnehmenden füllten die Fragebögen vor Studienbeginn, an Tag 1 ab Zyklus 2 sowie zu Behandlungsende aus. Veränderungen wurden im Verlauf ab Therapiestart analysiert.

Im Vergleich zu Sunitinib führte Lenvatinib/Pembrolizumab zu einer ähnlichen oder höheren HRQoL und Symptomlast. Personen unter der Kombination gaben in Woche 46 durchschnittlich bessere Werte an in den Bereichen körperliche Funktion, Fatigue, Dyspnoe und Verstopfung als Erkrankte im Monotherapiearm. Dagegen führte Lenvatinib/Everolimus insgesamt zu einer ähnlichen oder schlechteren Lebensqualität im Vergleich zu Sunitinib. Unter dem Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor wurden beispielsweise günstigere Werte der HRQol insgesamt sowie Schmerzen, Appetitverlust und Diarrhö beobachtet.

Entsprechend zog Dr. Motzer das Fazit, dass die kombinierte Erstlinie mit Lenvatinib/Pembrolizumab beim RCC nicht nur in puncto Wirksamkeit und Verträglichkeit überzeugt, sondern auch mit Blick auf Lebensqualität und Symptombelastung der Betroffenen.

Quellen:
1. Rini BI et al. 2021 ASCO Annual Meeting (virtuell); Abstract 4500; DOI:  10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.4500
2. Motzer R et al. N Engl J Med 2021; 384: 1289-1300; DOI: 10.1056/NEJMoa2035716
3. Motzer RJ et al. 2021 ASCO Annual Meeting (virtuell); Abstract 4502; DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.4502

Kongressbericht: 2021 ASCO Annual Meeting (virtuell)