Hat der Kinasehemmer beim Nierenzellkarzinom bald ausgedient?

In den letzten Jahren waren VEGF hemmende Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) wie Sunitinib der Standard in der Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Nierenzellkarzinoms. Ein großes Problem der TKI-Therapie sind Resistenzen, die bei manchen Patienten bereits zu Behandlungsbeginn vorhanden sind und sich bei fast allen anderen mit der Zeit entwickeln.

Spezifischer VEGF-Hemmer statt Sunitinib

Besonders schlecht sprechen Personen an, deren Tumoren eine sarkomatoide Differenzierung aufweisen oder PD-L1 exprimieren. Hinzu kommen Nebenwirkungen, die die Lebensqualität der Patienten teilweise erheblich beeinträchtigen können.

Der antiangiogene Antikörper Bevacizumab hemmt die VEGF-Schiene durch Blockade des Wachstumsfaktors selbst. So fördert dieser durch die hierdurch bewirkte Normalisierung der Tumorgefäße auch die Infiltration mit T-Lymphozyten. Das ist die Rationale, Bevacizumab mit einem Immuncheckpointinhibitor zu kombinieren. Etwa mit dem PD-L1-Hemmer Atezolizumab – eine Kombination, die bereits in einer Phase-Ib- und einer Phase-II-Studie beim metastasierten Nierenzellkarzinom ein positives Signal gezeigt hatte. In der Phase-III-Studie IMmotion151 wurden deshalb 915 Patienten mit klarzelliger oder sarkomatoider Histologie randomisiert, Atezolizumab (1200 mg) und Bevacizumab (15 mg/kg alle drei Wochen) oder Sunitinib (50 mg/d für vier Wochen, gefolgt von zwei Wochen Pause) als Monotherapie zu erhalten.

Kein Benefit für Patienten ohne PD-L1-Expression

Ko-primäre Endpunkte waren das durch die Prüfärzte beurteilte progressionsfreie Überleben bei den Patienten mit PD-L1-exprimierenden Tumoren und das Gesamtüberleben in der Intention-to-treat-Population. Beim progressionsfreien Überleben (PFS) in der PD-L1-positiven Population (n = 362) war nach median 16 Monaten die Kombination signifikant überlegen mit median 11,2 Monaten vs. 7,7 Monate (Hazard Ratio 0,74; p = 0,02). In der ITT-Population war dieser Effekt mit median 11,2 Monaten vs. 8,4 Monate etwas schwächer, aber weiterhin signifikant (HR 0,83; p = 0,02).

In einer Subgruppenanalyse war erkennbar, dass PD-L1-negative Patienten beim PFS nicht von der Kombination zu profitieren scheinen (HR 0,93; 95%-KI 0,75–1,15), schreiben die Wissenschaftler. Mit steigender PD-L1-Expression vergrößerte sich umgekehrt auch der PFS-Benefit unter Atezolizumab/Bevacizumab.

Beim Gesamtüberleben in der ITT-Population ist bislang nach median zwei Jahren kein Unterschied zu erkennen mit einer medianen Überlebenszeit von 33,6 Monaten vs. 34,9 Monate (HR 0,93; p = 0,48). Hier war der Effekt ebenfalls in der PD-L1 exprimierenden Kohorte etwas stärker ausgeprägt, allerdings auch hier nicht signifikant (median 34,0 Monate vs. 32,7 Monate, HR 0,84; p = 0,29).