Irgendwie fängt irgendwann die CAR-T-Zell-Therapie an
Zahlreiche Studien untersuchen die CAR-T-Zell-Therapie bei der CLL.
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Die CAR-T-Zell-Therapie steckt bei der CLL noch in den Kinderschuhen. Dennoch gibt es zahlreiche Studien, in denen sie untersucht wird. Im Fokus stehen dabei rezidivierte/refraktäre CLL sowie solche mit Richter-Transformation, erinnerte Prof. Dr. Mascha Binder, Universitätsmedizin Halle (Saale).1 Das Problem: CAR-T-Zellen seien hier weniger effektiv als bei anderen Lymphom-Erkrankungen. Beispielsweise sprachen in einer Studie mit 14 CLL-Patient:innen nur acht (57 %) auf die gegen CD19 gerichteten CAR-T-Zellen an.
Verbessern könne man die Wirksamkeit z.B. mit Ibrutinib. Dadurch ließe sich bei Betroffenen nach Ibrutinib-Versagen die T-Zell-Funktion erhöhen, so die Referentin. In einer Studie sprachen 80 % der Teilnehmenden an, inklusive 60 % mit einer MRD-negativen Komplettremission (CR). Forschende konnten außerdem demonstrieren, dass Personen, die nach sechs Monaten unter Ibrutinib keine CR erreichten, von einer zusätzlichen CAR-T-Zell-Therapie profitieren. 72 % waren damit nach zwölf Monaten MRD-negativ.
Für Prof. Binder vielversprechend sind tumorspezifischere Ansätze. Ein interessantes Target sei zum Beispiel die IGLV3-12R110-Punktmutation in der B-Zell-Rezeptor-Leichtkette. Diese eher seltene CLL-Subgruppe geht mit einer schlechten Prognose einher. Durch einen Antikörper könne man diese Alteration detektieren und gleichzeitig eigne er sich, um auf die Punktmutation abzielende CAR-T-Zellen zu entwickeln. Dieses Vorgehen verfolgen Prof. Binder und ihr Team zurzeit – mit ersten Ergebnissen, die darauf hindeuten, dass das neue Konstrukt den CLL-Klon spezifisch eliminieren kann und dabei das gesunde Immunrepertoire nicht angreift.
CAR-T-Zellen oder allogene Stammzelltransplantation?
In der Behandlung anderer Lymphome ist die CAR-T-Zell-Therapie schon im klinischen Alltag angekommen. Aktuelle Real-World-Daten belegen deren Effektivität beim großzelligen B-Zell-Lymphom, berichtete Prof. Dr. Peter Dreger vom Universitätsklinikum Heidelberg.2 Mit dieser neuen Option stehe nun die Frage nach der Sequenz im Raum: Solle man zuerst CAR-T-Zellen geben oder doch lieber eine allogene Stammzelltransplantation?
Mittlerweile stelle die Spenderverfügbarkeit bei einer allogenen Stammzelltransplantation kein großes Problem mehr dar, denn die haploidente Transplantation laufe nicht wesentlich schlechter als die von Geschwistern, sagte Prof. Dreger. Vorteile gegenüber der CAR-T-Zell-Therapie seien weiterhin, dass die Immunzellen von gesunden Spendern stammen und die Langzeit-Effektivität validiert ist. Eine Heilung sei möglich.
CAR-T-Zellen und Richter-Transformation
Zu den schwer zu behandelnden Patient:innen mit Richter-Transformation gebe es nur wenige Daten, die darauf hinweisen würden, dass eine CD19-CAR-T-Zell-Therapie wirksam sei, sagte Prof. Binder. Manche Betroffene erzielten damit ein tiefes Ansprechen; es sei aber schwer, aus den bisher geringen Teilnehmendenzahlen ein Fazit zur Effektivität zu ziehen. „Wir müssen weitere Daten abwarten“, resümierte die Referentin.
Zu den Nachteilen gehöre die mögliche Entwicklung einer chronischen Graft-versus-Host-Erkrankung. Außerdem sei die nicht-rezidivbedingte Mortalität höher und es gebe Limitationen hinsichtlich des Alters. Auf CAR-T-Zellen wiederum sprechen ältere Personen nicht schlechter an als jüngere. Auch gebe es Hinweise, dass Erkrankte mit niedrigem Risiko mit CAR-T-Zellen besser „laufen“ als mit einer Stammzelltransplantation. Ein Intent-to-treat-Vergleich deutete zudem darauf hin, dass Patient:innen mit B-Zell-Lymphom von den CAR-T-Zellen hinsichtlich des Gesamtüberlebens profitieren.
Das Fazit des Referenten lautete daher: Erkrankten mit rezidivierten/refraktären großzelligen B-Zell-Lymphomen sollte man zuerst CAR-T-Zellen geben. Diese Empfehlung spiegelt sich auch in der aktuellen Leitlinie wider. Ausnahmen seien, wenn CAR-T-Zellen nicht verfügbar/gewinnbar sind, die Patient:innenhämatopoese insuffizient oder klonal ist oder Entitäten mit zweifelhafter CD19-CAR-T-Wirksamkeit vorliegen, so Prof. Dreger.
Quellen:
1. Binder M. DGHO-Jahrestagung 2022; Session: CLL beyond BTKi and BCL2i
2. Dreger P. DGHO-Jahrestagung 2022; Session: Graft versus Leukämie – Anspruch vs. Realität
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