CAR-T-Zellen als Behandlungsoption und ctDNA als prädiktives Tool geprüft

CD19-spezifische CAR-T-Zellen sind zur Therapie rezidivierter oder refraktärer aggressiver B-Zell-Non-Hodgkin-LymphomeKrankheitsbild Detailseite zugelassen, wobei in den Zulassungstexten einschränkend auf die begrenzten Erfahrungen bei einem ZNS-Befall und auf die fehlende Beurteilbarkeit des Risiko-Nutzen-Verhältnisses in solchen Fällen hingewiesen wird. Der Grund dafür: In den relevanten Studien hatten Forscher Patienten mit primären ZNS-Lymphomen ausgeschlossen, weil das Risiko für immunzellassoziierte Neurotoxizitäten (ICANS) als schlecht einschätzbar galt.

Prof. Dr. Matthew ­Frigault vom Massachusetts General Hospital Cancer Center in Boston berichtete nun über eine Pilotstudie, in der er und seine Kollegen bisher zwölf Personen mit primärem ZNS-Lymphom mit Tisagenlecleucel behandelten.¹ Die Teilnehmer hatten nach einer methotrexatbasierten Erstlinientherapie einen Progress oder ein Rezidiv erlitten und durften keine systemische Ausbreitung der Erkrankung aufweisen. Im Median hatten sie vier Vorbehandlungen erhalten, vier Personen waren bereits bestrahlt worden.

Betroffenen erhielten vor Infusion der CAR-T-Zellen eine Lymphodepletion mit Fludarabin und Cyclophosphamid, eine Therapie mit einem BTK-Inhibitor durfte unter der CAR-T-Zell-Gabe bis zu drei Monate lang fortgeführt werden. Als primären Endpunkt definierten die Autoren Verträglichkeit und Toxizität, wobei das Augenmerk der Häufigkeit und dem Schweregrad von Zytokinfreisetzungssyndromen (CRS) und ICANS galt. Sekundäre Endpunkte betrafen die Wirksamkeit der Behandlung.

Insgesamt traten sieben CRS nach median vier Tagen auf. Alle erreichten ausschließlich den Grad 1 und benötigten keine Intervention. Sechs Personen erlitten ICANS vom Schweregrad 1–3 im Median nach fünf Tagen.

Von den zwölf Patienten erzielten fünf eine komplette Remission, in drei Fällen war das Ansprechen anhaltend – bei einem Erkrankten bisher sogar seit über 21 Monaten. Ein medianes progressionsfreies Überleben von 5,9 Monaten und ein medianes Gesamtüberleben von 15,7 Monaten übertrafen die Ergebnisse in der JULIET-Studie. Sowohl im peripheren Blut als auch im Gehirn konnten die Forscher eine Expansion der CAR-T-Zellen nachweisen.

Dank ctDNA braucht die Diagnose keine Chirurgie

Auch die Dianogse von ZNS-Lymphomen entwickelt sich weiter. Bisher benötigt man dafür eine neurochirurgische Intervention, die bei schwer kranken oder älteren Menschen oft gar nicht möglich ist. Für systemische Lymphome lässt sich zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) als nicht-invasiver Biomarker nutzen. Allerdings fallen die Detektionsraten im Blutplasma von Patienten mit ZNS-Lymphomen eher gering aus.

Hämatologen an der Universität Freiburg suchten deshalb in Tumor-, Plasma- und Liquor-Proben von 67 ZNS-Lymphomen und 44 anderen Hirntumoren sowie in 24 Plasmaproben von gesunden Personen mithilfe hochempfindlicher Next-Generation-Sequencing-Methoden nach 794 verschiedenen genetischen Markern. Die Konzentrationen der ctDNA setzten sie in Bezug zum radiologischen Staging und zum klinischen Ansprechen auf die Therapie, berichtete PD Dr. Florian Scherer.²

Die Forscher fanden Mutationen in allen verfügbaren Lymphom-Biopsien, im Median 288 pro Patient. Alle Liquorproben zeigten sich positiv, Plasmaproben hingegen nur in 78 % der Fälle. In Letzteren waren die Konzentrationen der gefundenen ctDNA außerdem im Median mehr als 200-mal niedriger als in systemischen diffus-großzelligen B-Zell-Lymphomen. Die ctDNA-Konzentrationen im Plasma korrelierten mit dem radiologisch bestimmten Tumorvolumen sowie mit dem progressionsfreien und dem Gesamt­überleben. Berücksichtigten die Kollegen gleichzeitig das radiologisch bestimmte Tumorvolumen, verbesserte sich die Prognosegenauigkeit. Daneben scheint die ctDNA auch zum Therapiemonitoring geeignet zu sein, da sie bei Teilnehmern, die in kurativer Intention behandelt wurden, signifikant mit progressionsfreiem und Gesamtüberleben korrelierte.

Die Forscher entwickelten mithilfe von Künstlicher Intelligenz einen Score, anhand dessen in einer unabhängigen Validierungskohorte mit einer Spezifität und einem positiven prädiktiven Wert von jeweils 100 % zwischen ZNS- und systemischen Lymphomen unterschieden werden konnte; die Sensitivität betrug für Proben aus dem Liquor 57 % und für solche aus dem Plasma 21 %.

Die ctDNA spiegelt die Tumorlast bzw. die Lokalisierung des Lymphoms wider, resümierte Dr. Scherer. Sie könne damit als prognostischer Biomarker vor der Therapie und zu verschiedenen Zeitpunkten während der Behandlung dienen. Das könne die nicht-invasive Identifikation von ZNS-Lymphomen bei vielen Patienten vereinfachen.

Quellen:
1. Frigault M et al. 2021 ASH Annual Meeting; Abstract 258
2. Scherer F et al. 2021 ASH Annual Meeting; Abstract 6
2021 ASH Annual Meeting