Eine neoadjuvante Dreifachkombination ist wirksam, aber auch belastend

Die große Mehrzahl der Rektumkarzinome weist eine profiziente Mismatchreparatur (pMMR) und eine Mikrosatellitenstabilität (MSS) auf und gilt als nicht sensibel für gängige Immuntherapiekonzepte. Es gibt aber Versuche, Letztere präoperativ mit anderen Behandlungsmodalitäten zu kombinieren, insbesondere mit einer hypofraktionierten Radiatio, um das Tumormilieu immunogener zu machen. Studien legten beispielsweise eine synergistische Wirksamkeit von Checkpoint-Inhibitoren, Multikinase-Inhibitoren und einer Strahlentherapie nahe, berichtete Prof. Dr. Dr. Francesco Sclafani von der Freien Universität Brüssel. 

Eine solche Kombination prüfen Wissenschaftler:innen in der Phase-2-Studie REGINA bei Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom im Stadium II oder III. Das Therapieschema sieht zwei 14-tägige Zyklen mit Nivolumab (240 mg i.v.) plus Regorafenib (80 mg/Tag) samt anschließender Kurzzeitbestrahlung (SCRT) mit 25 Gy vor. Als Konsolidierung erhalten die Patient:innen weitere drei Zyklen Nivolumab plus Regorafenib. Diejenigen, die ein Komplettansprechen erreichen, dürfen sich für ein Watch & Wait entscheiden. Ansonsten folgt sieben bis acht Wochen nach Ende der Bestrahlung die OP. Eine adjuvante Chemotherapie kann sich gemäß Entscheidung der Prüfärzt:innen anschließen.

Eine erfolgreiche Kombinationstherapie

Prof. Sclafani stellte Ergebnisse von 36 Patient:innen vor, von denen 83 % die Induktion komplett abgeschlossen, 97 % die SCRT erhalten, 94 % die Konsolidierung gestartet und 61 % diese auch vollendet hatten. Bei 6 % der Erkrankten führten unerwünschte Ereignisse im Rahmen der Behandlung zu einer Verzögerung der SCRT und bei 14 % zu einer Verzögerung der OP. 56 % der Teilnehmenden erlitten behandlungsassoziierte unerwünschte Ereignisse des Grads ≥ 3, 64 % ernste UE. Postoperative Komplikationen traten bei 36 % der Behandelten auf und erreichten bei 17 % einen Grad ≥ 3. Die häufigsten UE waren gastrointestinaler Natur (92 %, Grad ≥ 3: 28 %). 

Von den insgesamt 36 Betroffenen sprachen acht komplett an und entschieden sich für ein Watch & Wait, die übrigen wurden operiert. Bei acht Patient:innen (30 %) fand sich im Resektat eine pathologische CR, bei 16 (59 %) ein majores pathologisches Ansprechen (mPR). Von den 30 Personen mit einem pMMR/MSS Rektumkarzinom hatten fünf bei cCR nach Induktion und Konsolidierung für ein abwartendes Vorgehen optiert. 24 waren operiert worden, sechs (25 %) mit dem Befund einer pCR und 14 (58 %) mit einer mPR. 

Die Interimsanalyse verdeutlicht die Machbarkeit der neoadjuvanten Kombinationstherapie, resümierte Prof. Sclafani. Die Behandlungsresultate schienen unabhängig vom MMR-Status Erfolg versprechend und die Studie wird fortgesetzt. Aufgrund einer unerwartet hohen Toxizität von Regorafenib müsse allerdings die Dosis des Multikinase-Inhibitors von 80 mg/Tag auf 60 mg/Tag reduziert werden. Die Ergebnisse zum primären Endpunkt der Studie, der Rate der anhaltenden CR nach einem Jahr, bleiben abzuwarten.

Quelle:
Sclafani F et al. ESMO Gastrointestinal Cancers Congress 2024; Abstract LBA2