Gamechanger für PAH-Patienten

Für Patienten mit pulmonal-­arterieller Hypertonie (PAH) liegt bereits bei intermediärem Risiko die Wahrscheinlichkeit, binnen eines Jahres zu sterben, zwischen 5 und 20 % – trotz dualer oraler Therapie. Die Autoren der Europäischen Leitlinie¹ empfehlen deshalb bei intermediär-hohem Risiko zusätzlich ein Prosta­noid i.v. oder s.c. zu geben. Das bedeutet aber, dass der Patient einen Hickman-Katheter als Zugang oder eine Medikamentenpumpe braucht. „Das ist alles kein Spaziergang, und es gibt Patienten, die sagen: Ich verstehe, dass ich mit 15%igem Risiko nächstes Jahr sterben werde, aber den Katheter will ich nicht“, erzählte Prof. Dr. ­Horst ­Olschewski, Universität Graz.

Daten aus dem COMPERA-­Register² zeigen zwar, dass jeder fünfte Patient unter Treprostinil als Add-on den Low-Risk-Status erreicht und dann mit 90%iger Wahrscheinlichkeit fünf Jahre transplantatfrei überleben wird. Bei genauem Hinsehen fällt aber auf, dass nur Patienten mit guten Ausgangswerten hinsichtlich Alter, WHO-Funktionsklasse, Sechs-Minuten-Gehtest (6MWD) und Diffusionskapazität an diesen Punkt kommen. „Alle Optionen, die sonst noch bleiben wie Transplantation, Selexipag oder der Switch auf Riociguat, sind bei Verschlechterung unter dualer oraler Therapie nicht gut erprobt“, betonte Prof. Olschewski.

Er setzt seine Hoffnung eher auf neue Medikamente, insbesondere auf das als Ligandenfalle für Activin wirkende Fusionsprotein Sotatercept. Schon die placebokontrollierte, doppelblinde Phase-2-Studie PULSAR³ zeigte eine signifikante Senkung des pulmonal­vaskulären Widerstands. 

Zweijahresdaten der Verlängerungsstudie⁴, in der nun alle Patienten (97 von ursprünglich 106) offen mit Sotatercept behandelt wurden, belegen eine unvermindert anhaltende Drucksenkung in der Verumgruppe. Zudem haben die Teilnehmer, die zuvor Placebo erhielten, vollständig aufgeholt.

An der Zulassungsstudie ­STELLAR⁵ nahmen 323 PAH-Patienten teil, 61 % von ihnen waren bereits auf Tripletherapie inklusive Prosta­noid umgestellt. Die Ergebnisse zeigten für den primären Endpunkt, die 6MWD, gemäß Hodges-­Lehmann-Schätzung einen Zugewinn von 41 m. „Ein Ergebnis, das niemand erwarten konnte, schon gar nicht bei Patienten, die unter voll ausgereizter Kombitherapie stehen“, befand Prof. Olschewski.

Zudem lieferten acht der neun sekundären Endpunkte ein positives Ergebnis. Fast 40 % der Verumpatienten erreichten eine Multikomponentenverbesserung (d.h. 6MWD, NT-proBNP und WHO-Funktionsklasse), in der Placebogruppe waren es nur 10 %. Als besonders bemerkenswert hob Prof. Olschewski ferner die Hazard Ratio hinsichtlich der Zeit bis zur Verschlechterung oder bis zum Tod hervor. Diese betrug 0,16 zugunsten von Sotatercept.

Die absolute pulmonale Selektivität von Sotatercept ließ sich zum einen an den hämodynamischen Effekten ablesen. Zum anderen blieben der sys­temische Gefäßwiderstand, das Herzschlag- und das Herzzeitvolumen unbeeinflusst. Erste Resultate der offenen Langzeitverlängerung, die unter dem Namen SOTERIA läuft und die Patienten aus PULSAR und  ­STELLA vereint, bestätigen wiederum die güns­tigen Effekte. Als unerwünschte Wirkungen imponieren v.a. ein Anstieg des Hb-Werts und Tele­angiektasien bei nahezu jedem vierten Patienten, die mit Nasenbluten einhergehen können.

Prof. Olschewski hofft auf Programme zum Compassionate Use, damit Sotatercept noch vor der Zulassung jenen Patienten zur Verfügung steht, bei denen die bisherige Standardtherapie nicht aus­reicht. Potenzial sieht er durchaus auch in der Erstlinie, dafür brauche es aber zunächst noch mehr Daten.

Quellen:
1.    Humbert M et al. Eur Heart J 2022; 43: 3618-3731; DOI: 10.1093/eurheartj/ehac237
2.    Olsson K et al. J Heart Lung Transplant 2019; 38: 748-756; DOI: 10.1016/j.healun.2019.05.002
3.    Humbert M et al. NEJM 2021; 384: 1204-1215; DOI: 10.1056/NEJMoa2024277
4.    Humbert M et al. Eur Respir J 2023; 61: 2201347; DOI: 10.1183/13993003.01347-2022
5.    Hoeper MM et al. New Engl J Med 2023; 388: 1478-1490; DOI: 10.1056/NEJMoa2213558