Gleich zwei Strategien können krankheitsfreies Überleben nicht verlängern

Während adjuvante Studien mit Tyrosinkinase-Inhibitoren beim Nierenzellkarzinom (RCC) bisher größtenteils enttäuschende Resultate lieferten, führte die Keynote-564-Studie zur Zulassung von Pembrolizumab bei RCC-Patient:innen, die ein erhöhtes Rezidivrisiko nach Nephrektomie oder nach Nephrektomie und Resektion metastasierter Läsionen aufweisen. Nun evaluierte man in weiteren Phase-3-Studien verschiedene andere Checkpoint-Inhibitoren in der adjuvanten Therapie des lokal begrenzten RCC.

CheckMate 914: Vorteil durch duale adjuvante Immuntherapie?

So nutzten Wissenschaftler:innen die CheckMate-914-Studie für die Frage, ob eine adjuvante duale Checkpoint-Blockade mit Nivolumab (N) und Ipilimumab (I) bei Patient:innen mit lokal begrenztem RCC mit hohem Rezidivrisiko nach Nephrektomie einen Vorteil hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens (DFS) bietet. In Teil A der Studie verglich man den PD1- und den CTLA4-Inhibitor mit Placebo. 816 radikal oder partiell nephrektomierte Betroffene hauptsächlich klarzelliger Histologie – 5 % hatten sarkomatoide Merkmale – und ohne Hinweise auf Resterkrankung oder Metastasen erhielten in 1:1-Randomisierung entweder zwölfmal 240 mg Nivolumab alle zwei Wochen und viermal 1 mg/kg Ipilimumab alle sechs Wochen oder äquivalent verabreichtes Placebo für 24 Wochen bzw. bis zum Progress. Der primäre Endpunkt DFS wurde per verblindetem unabhängigem Review beurteilt.

Prof. Dr. Robert Motzer vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, stellte nun Ergebnisse der primären Analyse vor.¹ Obwohl N+I als Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen RCC bereits Aktivität gezeigt hatte,² wurde der primäre Endpunkt in der CheckMate-914-Studie nach einem medianen Follow-up von 37 Monaten nicht erreicht (HR 0,92; 95%-KI 0,71–1,19; p = 0,5347). Unter der Immuntherapie war das mediane DFS noch nicht erreicht, im Placeboarm lag es bei im Median 50,7 Monaten. Die Wahrscheinlichkeit, nach zwei Jahren noch krankheitsfrei zu überleben, lag im Immuntherapiearm bei 76,4 % und bei den Teilnehmenden, die gar keine weitere aktive Therapie erhalten hatten, bei 74,0 %.

Die sehr kleine Subgruppe der Patient:innen mit sarkomatoiden Merkmalen profitierte deutlich von N+I (HR 0,29). Auch bei den Tumorstadien pT2 und pT4 wurde eine wesentlich bessere HR beobachtet, der Großteil der Teilnehmenden war allerdings pT3. Die Analyse nach PD-L1-Expression war noch nicht verfügbar, werde aber zu einem späteren Zeitpunkt vorgestellt, so Prof. Motzer. Aufgrund der hierarchischen Testung wurde keine Analyse des Gesamtüberlebens durchgeführt.

Nebenwirkungen von Grad ≥ 3 waren unter N+I erwartungsgemäß häufiger (28,5 % vs. 2,0 % im Placeboarm), erläuterte der Referent. Die Abbruchrate bezeichnete er als „beträchtlich“: Nur 47 % der Patient:innen im Immuntherapiearm erhielten alle geplanten Zyklen der beiden Checkpoint-Inhibitoren, 33 % brachen die Immuntherapie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Vier Todesfälle im Verumarm wurden der Immuntherapie zugeordnet.