HER3-DXd und T-DXd auf dem Prüfstand
Ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat erwies sich in einer Studie bei Erkrankten mit EGFR-mutiertem NSCLC als wirksam.
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Menschen mit fortgeschrittenem NSCLC, die eine EGFRT790M-Mutation aufweisen, erhalten i.d.R. ein bis zwei EGFR-TKI-Regime. Nach Fortschreiten der Erkrankung werden die Betroffenen meist mit einer platinbasierten Chemotherapie behandelt.
Patritumab-Deruxtecan (HER3-DXd), ein neues Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, besteht aus einem vollständig humanen monoklonalen Antikörper gegen HER3, der über einen spaltbaren Linker an einen Topoisomerase-I-Inhibitor gebunden ist. Das Team von Prof. Dr. Heleny Yu, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit der Substanz in der Phase-2-Studie HERTHENA-Lung01. Eingeschlossen waren Personen mit EGFR-mutiertem fortgeschrittenem NSCLC, die zuvor mit einem TKI und einer platinbasierten Chemotherapie behandelt worden waren.1
Insgesamt erhielten 225 Teilnehmende 5,6 mg/kg HER3-DXd intravenös einmal alle drei Wochen oder folgten einem Dosisexpansions-Regime. Als primären Endpunkt definierten die Kolleg:innen die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR; RECIST 1.1) durch eine verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR).
Vorteil auch bei Hirnmetastasen
Nach einem medianen Follow-up von 18,9 Monaten betrug
- die ORR 29,8 % (95 %-KI 23,9–36,2),
- die mediane Ansprechdauer 6,4 Monate,
- das mediane PFS 5,5 Monate und
- das mediane OS 11,9 Monate.
Die Subgruppe der Patient:innen, die zuvor Osimertinib und eine platinbasierte Chemotherapie erhalten hatte, erzielte ähnliche Ergebnisse. Personen mit nicht bestrahlten Hirnmetastasen zu Studienbeginn (n = 30) erreichten den Autor:innen zufolge eine bestätigte ZNS-ORR per CNSRECIST von 33,3 % (95 %-KI, 17,3–52,8). Das Sicherheitsprofil entsprach bisherigen Beobachtungen.
Sicherheitsprofil DESTINY-Lung02
Behandlungsbedingte Toxizitäten vom Schweregrad von mindestens 3 entwickelten 38,6 % bzw. 58,0 % der Patient:innen mit 5,4 mg/kg und 6,4 mg/kg T-DXd. Das Sicherheitsprofil war mit beiden Dosierungen akzeptabel und im Allgemeinen gut beherrschbar. Allerdings beobachteten die Autor:innen in der Gruppe der Personen mit der niedrigeren Dosis eine geringere Inzidenz von arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignissen ≥ Grad 3 und interstitiellen Lungenerkrankungen/Pneumonitis.
Die Forschenden schlussfolgern, das Erkrankte mit EGFR-mutiertem NSCLC und einer Tumorprogression nach EGFR-TKI und platinbasierter Chemotherapie von HER3-DXd profitieren – auch solche mit ZNS-Metastasen. Die Substanz wird zurzeit in einer Phase-3-Studie gegen eine platinbasierte Chemotherapie geprüft.
Etwa 2–4 % der nicht-squamösen NSCLC werden durch HER2-Mutationen verursacht. Chemo- und Immuntherapien sind nur begrenzt wirksam und andere zielgerichtete Behandlungen führten in der Zweitlinie bei Patient:innen mit HER2-mutiertem metastasiertem NSCLC zu inkonsistenten Ergebnissen.
Dr. Dr. Koichi Goto, National Cancer Center Hospital East, Kashiwa, und Kolleg:innen prüften T-DXd in der verblindeten, multizentrischen Phase-2-Studie DESTINY-Lung02 in einer Gruppe von Betroffenen mit HER2-mutierten, metastasierten NSCLC, die zuvor mit platinhaltigen Therapien behandelt worden waren.2 Als primärer Endpunkt diente die ORR gemäß RECIST v1.1 durch eine verblindete, unabhängige zentrale Überprüfung.
Insgesamt erhielten 152 Personen im Verhältnis 2:1 randomisiert T-DXd 5,4 mg/kg oder 6,4 mg/kg einmal alle drei Wochen. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 11,5 Monate bzw. 11,8 Monate. Die bestätigte ORR erreichte in den beiden Dosierungsgruppen 49,0 % (95%-KI 39,0–59,1) und 56,0 % (95%-KI 41,3–70,0), die mediane Ansprechdauer belief sich auf 16,8 Monate (95%-KI 6,4 bis nicht erreicht) bzw. nicht erreicht (95%-KI, 8,3 bis nicht erreicht). Median wurden die Teilnehmenden 7,7 Monate vs. 8,3 Monate behandelt.
Insgesamt führte die Behandlung mit T-DXd in beiden Dosierungen zu einem starken und anhaltenden Ansprechen, resümieren die Autor:innen. Ihnen zufolge stellt T-DXd 5,4 mg/kg die bevorzugte Dosierung dar.
Quellen:
1. Yu HA et al. J Clin Oncol. 2023; DOI: 10.1200/JCO.23.01476
2. Goto K et al. J Clin Oncol. 2023; DOI: 10.1200/JCO.23.01361
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Ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat erwies sich in einer Studie bei Erkrankten mit EGFR-mutiertem NSCLC als wirksam.
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