Hoffnungsträger enttäuschen beim fortgeschrittenen/rezidivierten SCLC
Das Therapieregime wurde möglicherweise nicht optimal gewählt.
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Kleinzellige Lungenkarzinome (SCLC) sprechen initial sehr gut auf Chemotherapien an, rezidivieren aber häufig. Bei Progress ist Topotecan und in den USA zudem Lurbinectedin eine Zweitlinienoption. An weiteren Alternativen wird geforscht.
In der nun von Studienleiter Professor Dr. Luis Paz-Ares, Universitätsklinikum 12 de Octubre, Madrid, vorgestellten Studie ATLANTIS wurden 613 Patienten mit rezidivertem SCLC in zwei Arme 1:1 randomisiert. Sie erhielten entweder Lurbinectedin in Kombination mit Doxorubicin alle drei Wochen für maximal zehn Zyklen oder als Kontrolle eine Kombination aus Cyclophosphamid, Doxorubicin und Vincristin (CAV) bzw. Topotecan bis zum Progress oder inakzeptabler Toxizität. Eine primäre Prophylaxe mit G-CSF war in beiden Armen obligatorisch. Im Median waren die Patienten 63 Jahre alt, wie der Referent erläuterte.
Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt – das Gesamtüberleben – nicht. Die Werte ähnelten sich nämlich in beiden Armen. So betrug das mediane OS im experimentellen Arm 8,6 Monate gegenüber 7,6 Monaten im Kontrollarm (HR 0,967; p = 0,7032).
Ziele zu hoch gesetzt
Auch Rovalpituzumab-Tesirin enttäuschte in vier publizierten Studien der Phasen 1–3. Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat bindet an das Oberflächenprotein DLL3 auf SCLC-Zellen. In der Phase-3-Studie TAHOE war es hinsichtlich des OS bei gleichzeitig erhöhter Toxizität unterlegen.1 In MERU wurde es nach platinbasierter Erstlinientherapie bei Patienten mit Extensive-Stage-SCLC als Erhaltung untersucht. Aufgrund des fehlenden OS-Vorteils wurde die Phase-3-Studie jedoch vorzeitig beendet. Allerdings hatte die Erhaltung mit Rovalpituzumab-Tesirin das mediane PFS gegenüber Placebo signifikant verlängert.2 In zwei Phase-1-Studien enttäuschte Rovalpituzumab-Tesirin in Kombination mit Nivolumab +/- Ipilimumab3 bzw. mit platinbasierter Chemotherapie4.
1. Blackhall F et al. J Thor Oncol 2021; 16: 1547-58; DOI: 10.1016/j.jtho.2021.02.009
2. Johnson ML et al. J Thor Oncol 2021; 16: 1570-1581; DOI: 10.1016/j.jtho.2021.03.012
3. Malhotra J et al. J Thor Oncol 2021; 16: 1559-1569; DOI: 10.1016/j.jtho.2021.02.022
4. Hann CL et al. J Thor Oncol 2021; 16: 1582-1588; DOI: 10.1016/j.jtho.2021.06.022
Einige Patienten könnten dennoch profitieren
Subgruppenanalysen deuteten auf einen leichten OS-Vorteil für Lurbinectedin + Doxorubicin bei den Patienten ohne Hirnmetastasen zu Studienbeginn (HR 0,923) sowie jenen mit einem langen (mind. 180 Tage) therapiefreien Intervall (HR 0,847) und einem guten Allgemeinzustand ECOG PS 0 (HR 0,852). Das mediane PFS war mit 4,0 Monaten in beiden Studienarmen identisch. Das Ansprechen bei den Teilnehmern mit einem chemotherapiefreien Intervall nach der vorangegangenen Behandlung von unter 90 Tagen war in beiden Gruppen am schlechtesten (20,2 % vw. 18,6 %). In der Subgruppe derjenigen mit einem chemotherapiefreien Intervall von mindestens 180 Tagen sprachen deutlich mehr Patienten des Lurbinectedin-Arms an mit einer objektiven Ansprechrate von 41,9 % gegenüber 29,2 %. In der nachfolgenden Diskussion gab Professor Dr. Charles M. Rudin, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, zu bedenken, dass das in ATLANTIS gewählte Regime möglicherweise nicht gut gewählt war. So erhöhte Doxorubicin potenziell die Toxizität und Lurbinectedin musste in einer niedrigeren Dosierung als zugelassen eingesetzt werden (2,0 mg/m² statt 3,2 mg/m² alle drei Wochen).Toxizitätsprofil mit klaren Vorteilen
Prof. Rudin sah aber auch einige positive Aspekte der Studie, unter anderem das Verträglichkeits- und Sicherheitsprofil der Kombination. Dieses war dem des Kontrollarms deutlich überlegen, v.a. hinsichtlich der hämatologischen Toxizitäten, wie auch Prof.Paz-Ares zuvor betont hatte. So traten unter dem Prüfregime signifikant weniger höhergradige Anämien, Neutropenien, febrile Neutropenien und Thrombozytopenien auf. Insgesamt entwickelten im Kontrollarm 75,4 % der Patienten unerwünschte Ereignisse von mind. Grad 3, im Lurbinectedinarm nur 47,2 %. Zudem starben in der Kontrolle zehn Patienten in diesem Zusammenhang, unter Lurbinectedin nur einer.Quellen:
Paz-Ares L., Rudin C. IASLC 2021 WCLC; Plenary 2: Presidential Symposium
IASLC 2021 World Conference on Lung Cancer
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Das Therapieregime wurde möglicherweise nicht optimal gewählt.
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