Je nach Tumorgenetik profitieren Patient:innen mehr oder weniger von doppelter Checkpoint-Blockade
Eine Studie zeigt, dass Patient:innen eines Melanoms mit BRAF-Mutation von einer Kombinationstherapie profitieren können.
© thodonal – stock.adobe.com
Keine Krebsart beherbergt häufiger Mutationen als das Melanom. Vor allem das BRAF-Gen ist regelmäßig verändert – in etwa 40–50 % der Fälle. Eine aktuelle Analyse zeigt nun, dass Personen mit solchen Tumoren von der Kombination aus Ipilimumab und Nivolumab in der Erstlinie mehr profitieren könnten als diejenigen ohne entsprechende Mutation. Möglicherweise eignet sich der BRAF-Status also auch als Kriterium, wenn es um die Entscheidung zwischen einfacher oder doppelter Checkpoint-Blockade geht.
Für ihre Studie hatten Forschende um Dr. Olivier van Not vom Universitätsklinikum Utrecht aus den Daten des niederländischen Melanom-Behandlungs-Registers ermittelt, wie gut Hautkrebserkrankte auf eine Anti-PD1-Monotherapie bzw. eine Kombi aus Ipilimumab plus Nivolumab ansprachen. Das Outcome glichen sie mit dem Mutationsstatus der Tumoren ab, wobei sie lediglich auf die beiden Gene fokussierten, die beim Melanom am häufigsten verändert sind: BRAF und NRAS.
Bei NRAS-Alteration schlechtes Ansprechen
In dem niederländischen Register, in das seit 2012 alle Patient:innen des Landes mit nicht-resezierbaren Melanomen im Stadium IIIc und IV aufgenommen werden, fanden die Kolleg:innen über 2.500 Personen, die in der Erstlinie eine entsprechende Checkpoint-Inhibition erhalten hatten – 1.764 in Form einer Monotherapie und 759 mit der Kombination. 28 % wiesen eine Veränderung in NRAS auf, etwa 4 von 10 Behandelten hatten eine BRAF-Mutation. Bei den übrigen lagen die beiden Gene im Wildtyp vor.
Während sich die objektiven Ansprechraten mit 53–56 % und das mediane progressionsfreie Überleben mit 8,1–9,8 Monaten unter der Anti-PD1-Monotherapie nicht zwischen den Gruppen unterschieden, ergab sich unter der Kombination ein anderes Bild: Die Teilnehmenden mit BRAF-Mutation profitierten deutlich stärker vom Ipilimumab-Nivolumab-Duo als die übrigen Erkrankten. So sprachen 59 % auf die Therapie an, und das mPFS erreichte 9,9 Monate – was in etwa der Zeit entsprach, die auch mit der Monotherapie erzielt wurde. Bei den Personen mit NRAS-Mutation oder BRAF/NRAS-Wildtyp ließen sich dagegen nur Ansprechraten von 48 % bzw. 45 % beobachten. Zudem kam es hier schon deutlich früher zu Progression oder Tod, nämlich nach median 4,8 Monaten bzw. 5,3 Monaten. Insgesamt bedeutete das ein 33–39 % höheres Risiko als für Teilnehmende mit BRAF-Mutation.
Genau hingeschaut
Da es eine Vielzahl an BRAF-Mutationen gibt, differenzierten Dr. van Not und Kolleg:innen auch hier noch einmal. Wie erwartet, lagen in den meisten Fällen BRAFV600-Veränderungen vor. Sie machten sieben von zehn BRAF-Mutationen aus. Betrachteten die Forschenden die Patient:innen mit diesem Tumormerkmal als separate Gruppe und verglichen deren Outcome mit dem aller übrigen Personen, stellte sich die Situation ähnlich dar, wie vorher beobachtet. Das mPFS unter Kombitherapie betrug mit der Mutation 10,1 Monate und war damit knapp doppelt so lang wie bei den Teilnehmenden mit BRAFV600-Wildtyp (5,2 Monate). Zudem lebten die Betroffenen mit V600-Mutation länger – egal, welche Therapie sie erhielten.
Egal, ob Mono- oder Kombitherapie: Personen mit BRAF-Alteration überlebten signifikant länger als die übrigen Erkrankten. Knapp 43 Monate medianes Gesamtüberleben bedeuteten unter Anti-PD1-Therapie gut 19 Monate mehr als für die NRAS-Patient:innen und 14 Monate mehr als für Personen mit Wildtyp. Unter der Kombi schien die Schere noch weiter auseinanderzugehen: In der Gruppe mit BRAF-Mutation wurde das mOS zum Analysezeitpunkt nicht erreicht und betrug in den übrigen 14,2 Monate bzw. 16,1 Monate.
Effekt vermutlich durch Zweitlinie verschafft
Zwar werten die Autor:innen die längere Überlebenszeit der Erkrankten mit BRAF-Mutation nicht als Effekt der Checkpoint-Blockade, sondern als Resultat der Zweitlinie – denn nahezu alle dieser Personen erhielten, wenn der Krebs weiter voranschritt, eine Folgebehandlung mit einem BRAF- oder BRAF/MEK-Inhibitor, während Patient:innen mit anderen Mutationen überwiegend mit weiteren Checkpoint-Hemmern behandelt wurden. Trotzdem sehen sie den BRAF-Status als Faktor an, den man bei der Auswahl der Erstlinien-Checkpoint-Blockade bedenken sollte.
Quelle:
van Not OJ et al. JCO Precis Oncol 2022; 6: e2200018; DOI: 10.1200/PO.22.00018
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Eine Studie zeigt, dass Patient:innen eines Melanoms mit BRAF-Mutation von einer Kombinationstherapie profitieren können.
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