Malariamittel beim Pankreaskarzinom geprüft

Zur Therapie des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms gibt es bislang wenige Möglichkeiten und selbst diese sind nur mäßig erfolgreich: In der Erstlinie stehen für sehr fitte Patienten das FOLFIRINOX-Protokoll (Fluorouracil, Irinotecan, Oxaliplatin) sowie die Kombination aus Gemcitabin und nab-Paclitaxel zur Verfügung. Beide verlängern das Gesamtüberleben gegenüber einer Gemcitabin-Monotherapie. Praktisch alle Patienten entwickeln aber früher oder später eine Resistenz gegenüber den Chemotherapien.

In bisherigen Studien wirksam und verträglich

Ein Mechanismus, mit dem Tumorzellen sich gegen Zytostatika wehren, ist die Autophagie, bei der zelluläre Organellen auf geregelte Weise zuerst in Autophagosomen sequestriert und dann in Lysosomen verdaut werden. Hydroxychloroquin, das gegen Autoimmunkrankheiten und Malaria angewendet wird, blockiert die Verschmelzung von Autophagosom und Lysosom und verhindert dadurch die Autophagie.

In präklinischen Modellen des Pankreaskarzinoms war das Präparat wirksam und in einer Phase-I-Studie zeigte sich in Kombination mit Gemcitabin und nab-Paclitaxel eine gute Verträglichkeit. Daher wurde es nun in einer randomisierten Phase-II-Studie mit insgesamt 112 Patienten mit neu diagnostiziertem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom getestet. Die Patienten erhielten Gemcitabin und nab-Paclitaxel in Standarddosierung entweder alleine oder in Kombination mit zweimal täglich 600 mg Hydroxychloroquin oral. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben nach einem Jahr.

Nebenwirkungen traten häufiger auf

Der Verumarm war der Kontrollgruppe zwar beim Gesamtansprechen mit 38,2 % vs. 21,1 % signifikant überlegen (p = 0,047), nicht aber bei den zeitabhängigen Endpunkten, schreiben die Autoren um Professor Dr. Thomas B. Karasic von der University of Philadelphia. Beim Gesamtüberleben nach einem Jahr lagen die Raten bei 41 % für die Hydroxychloroquin-Gruppe vs. 49 % in der Kontrolle (median 11,1 vs. 12,1 Monate, Hazard Ratio 1,14; p = 0,53). Ähnlich war es beim progressionsfreien Überleben mit median 5,7 vs. 6,4 Monaten (HR 0,76; p = 0,25).

Unter Hydroxychloroquin häufiger auftretende Nebenwirkungen vom Grad 3/4 waren:

• Neutropenien (42,6 % vs. 22,6 %),
• Fatigue (7,4 % vs. 0 %),
• Nausea (9,3 % vs. 0 %),
• Sehstörungen (5,6 % vs. 0 %),
• periphere Neuropathien (13,0 % vs. 5,7 %) und
• neuropsychiatrische Symptome (5,6 % vs. 0 %).

Im Kontrollarm war lediglich eine Anämie vom Grad 3/4 häufiger (17,0 % vs. 3,7 %).

Möglicher Ansatz für lokal fortgeschrittene Tumoren

Unbesehen lässt sich Hydroxychloroquin also beim Pankreaskarzinom nicht anwenden, lautet das Fazit der Autoren. Zumindest nicht, solange keine Biomarker gefunden sind, mit denen sich unter Umständen Subgruppen identifizieren lassen, die doch profitieren könnten.

Interessant mag der Ansatz aber bei lokal fortgeschrittenen Tumoren sein, betonen die Wissenschaftler. Das verbesserte Ansprechen, das unter Hydroxychloroquin gesehen wurde, könnte bei einer neoadjuvanten Anwendung eine bessere Resektion des Tumors gestatten. 

Quelle: Karasic TB et al. JAMA Oncol 2019; doi: 10.1001/jamaoncol.2019.0684