Molekularbiologie rückt in den Vordergrund

Kinder sind keine kleinen Erwachsenen. Dieser Satz trifft auch auf Krebserkrankungen zu. Pädiatrische Malignome weisen im Vergleich zu Tumoren im Erwachsenenalter grundlegende Unterschiede auf – das ist seit Langem bekannt. Besser fassbar wurden diese Unterschiede allerdings erst mit den Untersuchungsmethoden der Molekularbiologie bzw. -genetik.

Histologische Typisierung auf den zweiten Platz verdrängt

Bisher wurden pädiatrische Malignome in den – nach Organsys­tem geordneten – „Blue Books“ der WHO zusammen mit Krebserkrankungen im Erwachsenenalter abgehandelt. Jetzt gibt es erstmals ein eigenständiges, zweibändiges blaues Buch für onkologische und hämatoonkologische Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter, das wie alle „Blue Books“ fortlaufend aktualisiert wird.

Hintergrund für die Neuklassifikation pädiatrischer Malignome ist eine Fülle neuer Erkenntnisse aus dem Bereich der Molekularbiologie. Mehr und mehr vollzieht sich in der Onkologie ein Paradigmenwechsel, der für die pädiatrische Onkologie eine besondere Relevanz besitzt: Die molekulargenetische Testung rückt in den Vordergrund, während die histologische Typisierung zwar nach wie vor einen hohen Stellenwert besitzt, aber zunehmend auf den zweiten Rang „verwiesen wird“. Einer Übersichtsarbeit zur Neuklassifikation pädiatrischer Malignome in Cancer Discovery haben Prof. Dr. Stefan Pfister vom Hopp-Kindertumorzentrum und Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg und Ko-Autoren deshalb den Titel „Transition from The ­Optical into the Molecular Era“ gegeben.¹

Die Daten verschiedener Studien der letzten Jahre haben gezeigt, dass sich pädiatrische Karzinome in ihrer Genetik fundamental von Tumoren im Erwachsenenalter unterscheiden. Wesentliche Erkenntnisse stammen aus Heidelberg, wo am Hopp-Kindertumorzentrum Spitzenforschung betrieben wird. Das KiTZ ist Forschungs- und Therapiezentrum zugleich und hat sich zum Ziel gesetzt, einen raschen Transfer von Grundlagenforschung in die praktische Anwendung zu ermöglichen.

Prof. Pfister leitet am KiTZ die „Präklinische Pädiatrische Onkologie“. Mit seiner Arbeitsgruppe hat er wesentlichen Anteil an der Schaffung des Datenfundaments, das die Basis der neuen WHO-Klassifikation bildet. 2018 publizierte die Gruppe eine Arbeit zu genetischen Charakteristika pädiatrischer Malignome, die auf der Untersuchung von knapp 1.000 Gewebeproben von 24 verschiedenen Tumorentitäten beruht.²

Den Ergebnissen zufolge ist die Mutationslast bei pädiatrischen Tumoren deutlich – und zwar im Schnitt um den Faktor 15 – geringer als bei adulten Karzinomen. Was keine Überraschung ist, da sich krebsfördernde Mutationen, auch unter dem Einfluss schädlicher Lebenseinflüsse, im Laufe der Zeit ansammeln.

Viele pädiatrische Krebsentitäten beruhen auf einem einzelnen Gendefekt. Das ist ein weiterer Unterschied zu Tumoren im Erwachsenenalter, bei denen fast immer mehrere Mutationen zusammenspielen. Bei adulten Malignomen wurde inzwischen eine Vielzahl von Treibermutationen identifiziert, wobei ein und derselbe Treiber bei ganz unterschiedlichen Entitäten vorkommen kann.

Auch das ist bei vielen pädia­trischen Karzinomen anders: Die verantwortlichen genetischen Veränderungen sind oft krankheitsspezifisch. Offenbar sind die betroffenen Gewebe in der jeweiligen Entwicklungsphase so vulnerabel gegenüber dem spezifischen Gendefekt, dass eine einzelne Mutation ausreichend sein kann, um den Prozess der malignen Entartung zu starten. 10–15 % der pädiatrischen Krebserkrankungen beruhen auf Keimbahnmutationen. Viele davon sind exakt beschrieben. Für die restlichen 85 % aller päd­ia­trischen Malignome dürften Spontanmutationen verantwortlich sein, die sich während der Embryonalentwicklung oder nach der Geburt ereignen. Die molekularbio­logische Forschung steht in diesem Bereich jedoch erst am Anfang.

Ein weiterer grundlegender Unterschied zwischen Tumoren bei Kindern/Jugendlichen und Erwachsenen betrifft das Ursprungsgewebe. Die weitaus meis­ten Malignome im Erwachsenenalter sind Karzinome, gehen also von Epithelgeweben aus. Ganz anders die Tumoren im Kindes- und Jugendalter: Hier handelt es sich in erster Linie um Erkrankungen des blutbildenden Systems, des Bindegewebes und des Gehirns. Deren Ursprung liegt im Mesoderm oder Neuroektoderm.

Alle pädiatrischen Malignome zählen zu den seltenen Erkrankungen, die durch eine Inzidenz von 5 und weniger auf 10.000 Menschen definiert sind. Der Anteil pädiatrischer Malignome an allen Krebsdiagnosen liegt bei „nur“ rund einem Prozent. Trotz ihrer Seltenheit sind Malignome aber die häufigste krankheitsbedingte Todesursache im Kindes- und Jugendalter. Auch vor diesem Hintergrund erscheint es sinnvoll, pädiatrische Krebserkrankungen in den Blauen Büchern nicht länger „unter ferner liefen“ abzuhandeln, sondern sie mit einer eigenen Klassifikation stärker in den Fokus zu rücken.