Neoadjuvant gegen das operable Melanom

Drei Dosierungsprotokolle miteinander verglichen

Allerdings waren dafür die Dosierungen aus der Therapie metastasierter Tumoren übernommen worden. Mit Grad-3/4-Nebenwirkungen bei bis zu 90 % der Patienten waren diese sehr toxisch. Verwendet wurden vier Zyklen Ipilimumab 3 mg/kg Körpergewicht (KG) und Nivolumab 1 mg/kgKG (Ipi3/Nivo1) im Abstand von drei Wochen. In der randomisierten Phase-II-Studie OpACIN-neo wurden deshalb drei Protokolle verglichen:

• zwei Zyklen Ipi3/Nivo1 (A),
• zwei Zyklen Ipi1/Nivo3 (B),
• zwei Zyklen Ipi3, gefolgt von zwei Zyklen Nivo 3 im zweiwöchigen Abstand (C).

Ko-primäre Endpunkte waren die Häufigkeit immunologischer Grad-3/4-Nebenwirkungen in den ersten zwölf Wochen und der Anteil an Patienten mit radiologischen und pathologischen Remissionen nach sechs Wochen. Zu diesem Zeitpunkt sollte auch die Operation inklusive Lymphknotendissektion erfolgen.

Nebenwirkungen waren in Arm B am geringsten

Immunologische Grad-3/4-Toxizitäten wurden in den ersten zwölf Wochen bei 40 % der Patienten in Gruppe A, bei 20 % in Gruppe B und bei 50 % in Gruppe C beobachtet, so die Autoren. Am häufigsten waren davon in Arm A Erhöhungen von Leberenzymen (20 %) und in Arm C eine Kolitis (19 %); in Arm B wurde keine einzelne immunologische Grad-3/4-Nebenwirkung bei mehr als einem Teilnehmer beobachtet. In Arm A starb 9,5 Monate nach Beginn der Therapie ein Patient an einer immunologisch bedingten Enzephalitis, die möglicherweise mit der Behandlung in Zusammenhang stand. Radiologisch sichtbare objektive Remissionen wurden sechs Wochen nach Beginn der neoadjuvanten Therapie nach RECIST 1.1, aber ohne zentrale Begutachtung bestimmt: Sie fanden sich bei 63 % der Patienten in Arm A, bei 57 % in Arm B und bei 35 % in Arm C. Ein Ansprechen anhand der pathologischen Begutachtung des resezierten Materials wurde bei 80 %, 77 % bzw. 65 % der Teilnehmer gefunden, wobei 47 %, 57 % bzw. 23 % der Remissionen aus pathologischer Sicht komplett waren. Hinzu kamen 23 %, 7 % bzw. 23 % beinahe komplette Remissionen. Das Fazit der Autoren: Das am besten verträgliche Protokoll für die neoadjuvante Anwendung war Protokoll B mit zwei Zyklen Ipilimumab und Nivolumab in der Dosierung von 1 bzw. 3 mg/kgKG – mit pathologischen Remissionen bei mindestens drei Viertel aller Patienten und der höchsten Rate an pathologischen Komplettremissionen.

Prüfung in randomisierter Phase-III-Studie könnte folgen

Wenn sich diese frühen Daten bei längerer Nachbeobachtung auch in ein verlängertes rezidivfreies Überleben übersetzen sollten, wäre das eine Grundlage dafür, dieses Regime in einer randomisierten Phase-III-Studie mit adjuvanten Therapien zu vergleichen. Diese sind der derzeitige Standard für Patienten mit Melanomen im Stadium III. 

Quelle: Rozeman EA et al. Lancet Oncol 2019; 20: 948-960; DOI: doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30151-2