Neues vom altbewährten MTX

Dass die Effektivität von Methotrexat (MTX) bei subkutaner Gabe besser ist als bei der oralen, ist schon länger bekannt. Bis zur Dosis von 15 mg/Woche liegt die Bioverfügbarkeit beider Applikationsformen noch gleichauf, wie pharmakokinetische Untersuchungen belegen. Übersteigt man diese Grenze, stellt sich bei oraler Aufnahme ein Plateau ein, d.h., die höhere Dosierung kommt nicht im Blut an. Möglicherweise überfordert man in diesem Fall die enteralen Transporter, sagte Prof. Dr. Andrea Rubbert-Roth vom Kantonsspital St. Gallen.

Trotz unterschiedlicher Bioverfügbarkeit gibt die EULAR keine Empfehlung dazu ab, ob oral oder s.c. zu bevorzugen ist. Es heißt lediglich: Unter der Gabe von Folsäure kann MTX, wenn erforderlich, auf bis zu 0,3 mg/kg/Woche auftitriert werden. Wie man das Potenzial von MTX am besten einsetzt, wurde inzwischen in einigen Studien untersucht.

In einer retrospektiven Studie mit RA-Patienten verglichen Wissenschaftler zwei verschiedene Therapiestrategien. 61 Patienten wurden konventionell behandelt (10–15 mg oral pro Woche) und 40 Patienten aggressiv (15 mg/Woche s.c. oder > 15 mg/Woche sc. oder oral). Eine Dosismodifikation oder Umstellung von oral auf die subkutane Gabe war in beiden Gruppen ab dem vierten Monat möglich, ebenso eine spätere Eskalation auf Biologika oder JAK-Inhibitoren (JAKi).

Nach drei Monaten hatten die Patienten unter dem aggressiven Regime signifikant bessere DAS28-CRP-Werte, was sich allerdings innerhalb von sechs Monaten anglich. Unter der aggressiven Therapie mussten jedoch weniger Patienten auf Biologika oder JAKi eskaliert werden (30 % vs. 48 %) und es traten weniger gastrointestinale Nebenwirkungen auf (8 % vs. 26 %).

Ob orales MTX besser als Einzeldosis (25 mg) oder in zwei Dosen (10 mg morgens und 15 mg abends) eingenommen werden sollte, wurde in einer Studie an 253 RA-Patienten geprüft. Nach 16 Wochen zeigte sich bei den Patienten mit Split-Dosierung ein signifikant besseres klinisches Ansprechen. Sie benötigten außerdem seltener eine zusätzliche DMARD-Therapie. Allerdings hatten sie auch mehr Nebenwirkungen, u.a. häufiger erhöhte Transaminasen. Die Ergebnisse bestätigen die Hypothese zur begrenzten oralen Bioverfügbarkeit. Ein Split-Schema könnte deshalb bei höheren oralen Dosierungen mehr Effekt bringen, betonte Prof. Rubbert-Roth.

Ebenso wichtig zu wissen sei, dass MTX einer großen Beobachtungsstudie zufolge zwar bei Männern, nicht aber bei Frauen das kardiovaskuläre Risiko reduziert. Leidet eine Frau, die MTX einnimmt, unter Alopezie oder Kopfschmerzen, sollte ihr eine weitere Einnahme des Wirkstoffs nicht mehr mit dem Hinweis auf die herzschützende Wirkung schmackhaft gemacht werden, meinte die Expertin. Dieses „Totschlagargument“ gelte für Frauen nicht mehr. 

Von den Ergebnissen einer weiteren Studie profitieren vor allem Paare mit Kinderwunsch: In der ersten prospektiven Kohortenstudie zur Fertilität wurde das Sperma von 20 Patienten, die MTX einnahmen, mit dem von gesunden Kontrollen verglichen. Die Patienten hatten vor und 13 Wochen nach Therapiebeginn eine Spermaprobe abgegeben. Es zeigten sich keine Unterschiede im Hinblick auf Konzentration, Motilität und Morphologie der Spermien. Auch andere Parameter wie das Samenvolumen, der Spermien-DNA-Fragmentationsindex und die Hormonwerte im Blut unterschieden sich nur in zwei Punkten von denen der Kontrollen. Diese zwei Ausreißer waren: In Spermien und Samenflüssigkeit der MTX-Behandelten ließen sich minimale Spuren von MTX-Polyglutamat und in den Spermien eine nur geringe Aktivität der Folylpolyglutamatsynthetase nachweisen. 

Die Autoren der Studie schließen daraus, dass man MTX bei Männern mit rheumatisch-entzündlichen Erkrankungen und Kinderwunsch sowohl sicher starten als auch weiter geben könne. Eine gute Nachricht, betonte Prof. Rubbert-Roth. Ob die Entwarnung allerdings auch gelte, wenn der Betroffene zehn Jahre und länger therapiert wurde, sei noch zu prüfen.

Eine weitere, immer wieder diskutierte Frage ist die nach einem möglichen Absetzen des MTX. Ob dies nach Erreichen einer Remission in Kombination mit einem Biologikum oder JAKi möglich ist, wurde anhand einer Metaanalyse von zehn Publikationen (> 2000 Patienten) geprüft. Das Ergebnis war deutlich: Das Risiko, die Remission innerhalb von 18 Monaten zu verlieren, steigt nach Absetzen des MTX um 10 %. Diese Information hilft vielleicht dabei, Patienten, die ihre Therapie lieber früher als später beenden möchten, doch zur Weiterführung zu bewegen, unterstrich Prof. Rubbert-Roth. 

Quelle: 19. Rheumatologie-Update-Seminar