Ovarialkarzinom: Verbessert Nintedanib die Ergebnisse einer Chemotherapie?

Nintedanib hemmt drei verschiedene an der Angiogenese beteiligte Typen von Rezeptoren – diejenigen für VEGF, für Platelet-Derived Growth Factor (PDGFR) sowie für Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGFR).

In Phase-II-Studien bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem und zuvor operiertem Ovarialkarzinom war das Präparat bereits wirksam. Um das zu bestätigen, organisierte die Arbeitsgruppe OVAR in der deutschen Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) eine internationale Phase-III-Studie, in die neun Studiengruppen in 22 europäischen Ländern insgesamt 1366 Patientinnen einschlossen.

Sie mussten an einem Ovarialkarzinom im FIGO-Stadium IIB–IV leiden, das zur Tumorreduktion operiert worden war, aber noch nicht zytotoxisch behandelt worden sein durfte.

Hochrisiko-Patientinnen offenbar ohne Benefit

Die Patientinnen erhielten sechs dreiwöchige Zyklen einer Standardchemotherapie mit Carboplatin (AUC 5 oder 6) und Paclitaxel (175 mg/m2) und wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert, doppelblind zusätzlich Nintedanib (zweimal 200 mg/d an den Tagen 2–21 jedes Zyklus) oder Placebo für bis zu 120 Wochen zu bekommen. Außerdem wurden sie bezüglich des Resektionsstatus (makroskopischer Tumorrest größer oder kleiner 1 cm), des FIGO-Stadiums und der geplanten Carboplatin-Dosis stratifiziert.

Primärer Endpunkt war das durch die Prüfärzte bestimmte progressionsfreie Überleben. Im Nintedanib-Arm waren 53 % der Patientinnen progredient, im Placebo-Arm 58 %. Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit war unter Nintedanib nur um 0,6 Monate länger (17,2 versus 16,6 Monate), aber dieser Unterschied war statistisch signifikant (Hazard Ratio 0,84; p = 0,024).

In Subgruppenanalysen zeigte sich, dass der Vorteil insbesondere bei Patientinnen zu sehen war, die Carboplatin mit einer AUC 6 erhalten hatten und bei solchen in einem FIGO-Stadium IIB–III.

Ganz besonders profitierten Patientinnen von Nintedanib, die kein hohes Risiko aufwiesen; dieses war dabei definiert als ein FIGO-Stadium III mit postoperativen Tumorresten von mehr als 1 cm oder ein FIGO-Stadium IV. Bei den Nicht-Hochrisiko-Patientinnen vergrößerte sich der Abstand der medianen progressionsfreien Überlebenszeit auf 27,1 Monate mit Nintedanib gegenüber 20,8 Monaten ohne den Inhibitor. In der Hochrisikogruppe war der Unterschied hingegen nicht mehr signifikant.

Ergebnisse im Kontrast zu anderen Studien

Die häufigsten Nebenwirkungen waren gastrointestinaler Art, v.a. Diarrhö (Nintedanib 21 % Grad 3, < 1 % Grad 4 versus Placebo 2 % Grad 3) und hämatologisch (Neutropenie: Nintedanib 20 % Grad 3, 22 % Grad 4 versus Placebo 20 % Grad 3, 16 % Grad 4) Thrombozytopenie (Nintedanib 12 % bzw. 6 % versus Placebo 5 % bzw. 2 %;), Anämie (Nintedanib 12 % bzw. 1 % versus Placebo 6 % bzw. 1%).

Schwere unerwünschte Wirkungen gab es bei 42 % der Nintedanib- und bei 34 % der Placebo-Patientinnen. 3 % bzw. 4 % der Patienten verstarben an Folgen der Behandlung. Resultate zum Gesamtüberleben gibt es noch nicht.

Aber die Ergebnisse zum progressionsfreien Überleben stehen in einem auffälligen Kontrast zu denen der ICON7-Studie, in der gerade die Patientinnen mit Hochrisiko bezüglich des Überlebens von der Zugabe von Bevacizumab zur Chemotherapie profitierten.

Möglicherweise ist der Unterschied dadurch zu erklären, so die Autoren, dass in der Studie viele Frauen durch die Op. komplett tumorfrei geworden waren und dass dadurch Patientinnen, die in ICON7 als Hochrisiko-Patientinnen klassifiziert worden wären, hier in die Niedrigrisiko-Kategorie gerutscht waren.

Das wäre der erste Hinweis darauf, dass die Qualität der Chirurgie Chemotherapiestudien beim Ovarialkarzinom beeinflussen kann. In künftigen Studien sollte dieser Zusammenhang genauer definiert und herausgefunden werden, ob die adäquate Selektion von Patientinnen die Ergebnisse verbessern kann.

Quelle: Du Bois A et al., Lancet Oncol 2015, [Epub ahead of print, DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00366-6]