PARP-Inhibitor bewährt sich bei Brustkrebs und BRCA-Keimbahnmutation

Primärer Endpunkt in Phase-III-Studie erreicht

In die offene, randomisierte Phase-III-Studie EMBRACA wurden daher 431 Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom und einer Keimbahn-BRCA-Mutation eingeschlossen. Sie erhielten im Verhältnis 2:1 entweder Talazoparib (1 mg/d oral) oder eine Standardmonotherapie nach Wahl des behandelnden Arztes (Capecitabin, Eribulin, Gemcitabin oder Vinorelbin). Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, das durch ein verblindetes zentrales Gutachtergremium bestimmt wurde. Bei diesem Parameter war Talazoparib den Kontrolltherapien mit im Median 8,6 gegenüber 5,6 Monaten signifikant überlegen (Hazard Ratio 0,54; p < 0,001). Das Mortalitätsrisiko wurde um rund ein Viertel reduziert (HR 0,76; p = 0,11) – ein Unterschied, der noch nicht signifikant ist, wobei man berücksichtigen muss, dass zum Auswertungszeitpunkt erst etwas mehr als die Hälfte der Todesfälle eingetreten war. Signifikant überlegen war der PARP-Inhibitor hingegen bei der Gesamtansprechrate (62,6 vs. 27,2 %; Odds Ratio 5,0; p < 0,001). Bei den hämatologischen Nebenwirkungen schlugen unter Talazoparib insbesondere Anämien zu Buche: Ereignisse der Grade 3 und 4 waren hier mit 55 vs. 38 % deutlich häufiger. Diese konnten jedoch mithilfe von Dosisreduktionen oder einem Aussetzen der Behandlung gut beherrscht werden. Nicht-hämatologische Toxizitäten waren hingegen mit 32 vs. 38 % seltener unter Talazoparib. Bei den Patient Reported Outcomes (PRO) war durchgehend der PARP-Inhibitor im Vorteil: Bei der globalen gesundheitsbezogenen Lebensqualität, gemessen anhand des EORTC-QLQ-C30-Fragebogens, zeigten die Patientinnen eine Verbesserung um durchschnittlich 3,0 Punkte, während sich im Kontroll­arm eine Verschlechterung um 5,4 Punkte ergab. Auch bei den Brustsymptomen dieses Fragebogens gingen die Werte unter Talazoparib mit einer Abnahme um im Mittel 5,1 Punkte gegenüber lediglich 0,1 Punkten unter den Chemotherapien stärker zurück. Darüber hinaus wurde eine Verschlechterung des Gesamtzustands wie auch der Brustsymptomatik unter dem PARP-Inhibitor deutlich und klinisch relevant gegenüber dem Kontrollarm hinausgezögert. Die signifikante und klinisch relevante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens durch Talazoparib sei also mit einem guten Nutzen-Risiko-Profil assoziiert, schreiben die Autoren. Sie ergänzen, dass für die Zukunft zu klären bleibe, wie dieser Inhibitor gegenüber einer platinbasierten Therapie und anderen PARP-Inhibitoren abschneidet und wie sinnvoll eine Sequenztherapie, bestehend aus PARP-Inhibition und platinbasierter Chemotherapie, sein könnte.

Quelle: Litton JK et al. N Engl J Med 2018; 379: 753-763